Синтез адреналина Открытие химической природы передачи нервного возбуждения Синтез и изучение «симпатикомиметических аминов» От адреналина к современным Р-адреноблокаторам и р-адреностимуляторам Синтез барбитуратов Синтез новокаина весьма важных для фармакологии научных событий. В 1901 году из экстрактов надпочечников был выделен адреналин. Вскоре была расшифрована его химическая структура, а в 1904 году был осуществлен его синтез. Высокая фармакологическая активность адреналина (сосудосуживающее и бронхорасширяющее действие) сразу же привлекла внимание физиологов, фармакологов, врачей и химиков. Врачи стали пользоваться адреналином для сужения кровеносных сосудов и для купирования приступов бронхиальной астмы. Физиологи приступили к изучению механизма его действия. Химики стали «модифицировать» молекулу адреналина, пытаясь получить еще более активные соединения. Связанные с открытием адреналина фармакологические исследования повлекли за собой большую цепь событий, продолжавшихся десятилетиями и увенчавшихся созданием целого ряда высокоэффективных лекарственных средств. Исследование механизма действия адреналина вскоре привело к весьма важным результатам. Молодой английский физиолог Эллиотт в 1905 году обратил внимание на сходство вызываемого адреналином повышения артериального давления с тем, что наблюдается при раздражении симпатических нервов. Ученый высказал предположение, что при раздражении симпатического нерва из его окончаний выделяется адреналин или адреналиноподобное вещество. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения, сыгравшему огромную роль в развитии нейрофизиологии и нейрофармакологии, в создании нейротропных лекарственных средств. По прошествии ряда лет (1937) было показано, что «истинным» медиатором симпатического нервного возбуждения является не адреналин, а норадреналин, однако сущность вопроса от этого не изменилась. Открытие медиаторной роли адреналина (норадреналина) повлекло за собой изучение биохимических аспектов этого явления. В 1939 году установлен путь биосинтеза адреналина в организме. Выяснилось, что исходным продуктом его образования является эндогенная левовращающая аминокислота L-тирозин, которая ферментативным путем превращается в L-диоксифенилаланин (L-дофа) и затем в дофамин, норадреналин и адреналин (см. схему на с. 20). Таким образом, адренергический медиатор норадреналин является непосредственным предшественником («прекурсором») адреналина. Со временем выяснилось, что дофамин также является нейромедиатором, участвующим в передаче нервного возбуждения, особенно в центральной нервной системе. Были раскрыты также функциональные звенья медиаторного процесса. В общих чертах они заключаются в том, что образующийся в нервных тканях норадреналин накапливается (депонируется) в везикулах (пузырьках) нервных окончаний, высвобождается из них под влиянием нервных импульсов (или химических воздействий), поступает в синаптическую щель (отсюда термин «синаптическая передача»), где взаимодействует с адренорецепто- рами постсинаптической мембраны. Далее при участии внутриклеточных биохимических процессов осуществляется физиологический эффект. «Отработавший» норадреналин частично инактивируется в синаптической щели цитоплазматическим ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), частично захватывается обратно («reuptake») пресинаптическими нервными окончаниями, где частично инактивируется моноаминоксидазой, а частично депонируется везикулами и вновь используется при очередном нервном импульсе. Раскрытие этих процессов сыграло большую роль в выяснении механизмов действия различных нейротропных лекарственных средств (адреномиметических и адреноблокаторов, симпатолити- ков, антидепрессантов, нейролептиков и др.). Вскоре после раскрытия структуры и синтеза адреналина химики и фармакологи занялись синтезом и изучением действия его производных. В совместной работе крупные ученые химик Барджер и физиолог-фармаколог Дейл синтезировали и изучили большое количество близких по структуре к адреналину соединений (фенилалкиламинов), названных ими «симпатикомиметическими аминами». В этих исследованиях (1906—1912) подробно анализировалась связь между химической структурой и фармакологичес- Схема биосинтеза адреналина ФЕНИЛАЛАНИН [Фен илалан и н-гидрокси лаза | L-ТИ РОЗИН [Т ирозин -гидроксилаза] L-ДИОКСИФЕНИЛАЛАНИН (L-ДОФА) ОН кой активностью. Эта работа стала крупным вкладом в развитие учения о связи между химической структурой и действием (SAR — Structure Activity Relationships), сыгравшим в дальнейшем большую роль при поиске новых лекарственных средств. Практическим результатом этой работы по «модификации» молекулы адреналина стало получение целого ряда активных «сим- патикомиметических» веществ. Некоторые из полученных по этому принципу соединений (корбазил, симпатол, веритол и др.) получили практическое применение. Принципиально важным было сделанное в ходе этих работ наблюдение, что при «модификации» молекулы «симпатикомиметический» эффект может не только усиливаться или ослабляться, но также извращаться — прессор- ный эффект может смениться гипотензивным действием. Важным звеном в цепи этих исследований стал осуществленный в 1936 году синтез изопропилнорадреналина (изопреналина, изадрина) — соединения, весьма близкого по структуре к адреналину и норадреналину, но существенно отличающегося от них по фармакологическим свойствам. Обладая выраженной бронхорасширяющей активностью, изопропилнорадреналин не оказывает сосудосуживающего действия; вместе с тем, подобно адреналину, он вызывает учащение сердечных сокращений. Ко времени синтеза изопропилнорадреналина уже было сформулировано представление о существовании в организме адренорецепторов — «мест связывания» адреналина и норадреналина. Стали, однако, накапливаться данные, свидетельствующие о том, что эти рецепторы могут быть неоднородными, что бронхорасширяющее действие адреналина может быть обусловлено связыванием с одним видом рецепторов, а сосудосуживающее действие — с другим. Об этом можно было судить и по тому, что некоторые симпатомиметичес- кие амины (напр., фенилэф- рин, мезатон), оказывая сильное сосудосуживающее действие, слабо влияют на бронхиальную мускулатуру. Исследование действия изопропилнорадреналина также свидетельствовало о разнородности адренорецепторов. И, наконец, в J948 году Олквист (Ahlquist) сформулировал положение о наличии в организме адре- норецепторов двух видов: а-адренорецепторов и fi-адренорецепто- ров, стимуляция (или блокада) которых сопровождается различными физиологическими эффектами. В дальнейшем было показано, что эти рецепторы, в свою очередь, делятся на подгруппы: аг и а2-, Рг и р2-адренорецепторы. Вскоре были исследованы особенности локализации разных адренорецепторов в органах и тканях и их основное физиологическое значение. а-Адренорецепторы содержатся в разных органах и тканях, имеющих адренергическую иннервацию в основном в кровеносных сосудах. оц-Адренорецеп- торы локализованы преимущественно постсинаптически, а2 — пресинаптически. а2-Адренорецепторы обнаружены в сосудодвигательных зонах головного мозга. p-Адренорецепторы также находятся в разных органах и тканях, причем ргадренорецепторы плотно локализуются в миокарде и их стимуляция сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением энергетических затрат миокарда и его потребности в кислороде. Локализующиеся в бронхах р2-адренорецепторы участвуют в регуляции тонуса бронхов: их стимуляция приводит к расширению бронхов, блокада — к сужению. p-Адренорецепторы миометрия участвуют в регуляции тонуса и сокращений матки. Идентификация адренорецепторов и изучение их физиологической роли позволили выяснить механизм действия ряда уже известных «симпатикомиметических» (адреностимулирующих) и ад- реноблокирующих средств и открыли возможности создания принципиально новых средств, действующих на адренергические процессы организма. Стало, в частности, очевидным, что особенности действия адреналина связаны с его одновременным действием на а- и р-адре- норецепторы, а изопропилнорадреналина (изадрина) — с преимущественным влиянием на p-адренорецепторы, что мезатон стимулирует агадренорецепторы миокарда и сосудов, что снятие алкалоидами спорыньи сосудосуживающего действия адреналина обусловлено блокадой а-адренорецепторов. Сама возможность блокады адренорецепторов (тогда еще не дифференцированных) была обнаружена Дейлом еше в 1906 г., когда он показал, что прессорное действие адреналина снимается экстрактами спорыньи. Как оказалось, действие этих экстрактов обусловлено содержащимися в них алкалоидами (эрготамин, эрготоксин и др.). Применения в качестве сосудорасширяющих средств эти алкалоиды не нашли, так как наряду с адренолитичес- ким действием они оказывают непосредственное спазмогенное действие на мускулатуру кровеносных сосудов. Адреноблокирую- щее и сосудорасширяющее действие (без спазмогенного компо нента) оказывают дигидрированные производные этих алкалоидов (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.). Нашедший практическое применение в качестве сосудорасширяющего средства препарат (таблетки) редергин содержит дигидроэрготоксин. По действию алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные являются неизбирательными а-адреноблокаторами, блокирующими одновременно аг и а2-адренорецепторы. В 40-х годах был создан ряд синтетических а-адреноблокаторов (дибенамин, феноксибензамин, фентоламин и др.). Из них относительно широкое применение в качестве сосудорасширяющего средства (при спазмах периферических сосудов, болезни Рейно, гипертонических кризах) получил фентоламин. Весьма эффективными а-адреноблокаторами, нашедшими применение в медицинской практике, являются также оригинальные отечественные препараты тропафен, пирроксан, бутироксан. По действию все указанные препараты являются неизбирательными а-адреноблокаторами, действующими одновременно на аг и а2-адренорецепторы. Структура некоторых а-адреноблокаторов Существенным достижением в области а-адреноблокаторов явилось создание в конце 1960-х годов препарата, избирательно блокирующего постсинаптические периферические агадреноре- цепторы, — празозина, а затем его аналогов (теразозина и др.). Празозин нашел широкое применение для лечения разных форм гипертонии, а также сердечной недостаточности. Теразо- зин близок к празозину по структуре и действию. Эти препараты оказались также эффективными при нарушениях (задержке) мочеиспускания у больных гипертрофией предстательной железы. В этом случае действие также связано с блокадой а-адрено- рецепторов (локализующихся в тканях простатической уретры и шейки мочевого пузыря). Имеющиеся в настоящее время а-адреноблокаторы значительно различаются между собой по химической структуре (II). По химическому строению они непоередственной связи с эндогенным «лигандом» адренорецепторов (адреналином, норадрена- лином) не имеют. Значительное место в современном «арсенале» лекарственных средств занимают также препараты, стимулирующие а-адреноре- цепторы (III). Синтезированные еще в 1910 году этилэфрин (фета- нол), фенилэфрин (мезатон) и некоторые другие «симпатикоми- метические» амины являются стимуляторами периферических а-адренорецепторов и применяются в качестве сосудосуживающих средств. Особенно широко применяется для этой цели фенилэфрин (мезатон). В связи с особенностями химического строения (наличием в фенильном радикале одной гидроксильной группы) он относительно мало подвергается ферментативной инактивации и оказывает по сравнению с адреналином и норадреналином значительно более длительное сосудосуживающее действие. Мезатон широко применяют как периферическое сосудосуживающее и прессорное средство. Фетанол по действию близок к мезатону. Сосудосуживающие препараты нафтизин (санорин), ксилометазолин '(галазолин) и другие, применяемые преимущественно для сужения сосудов при острых ринитах, также являются стимуляторами периферических а-адренорецепторов. Особой группой лекарственных средств являются избирательные стимуляторы а 2-а дрен орецепторов. Основным представителем этой группы является синтезированный и изученный в 60-х годах препарат клонидин (клофелин). По химической структуре клонидин имеет элементы сходства с адреномиметическим препаратом нафтизином. Оба соединения содержат имидазолиновую группу, но нафтизин является неизбирательным стимулятором а-адренорецепторов и оказывает сосудосуживающее действие, а клонидин лишь в начале действия оказы- О fiL /_л NH—(CHg)3~f^ П СНз Ургйвщил (III) вает кратковременный прессорный эффект, а затем развивается длительное гипотензивное действие. Гипотензивный эффект связан со стимуляцией оь-адренорецепторов сосудодвигательных центров головного мозга, уменьшением потока симпатических импульсов от центральной нервной системы к кровеносным сосудам, снижением выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний. Основное применение клонидин (клофелин) нашел в качестве антигипертензивного средства. Свойства клонидина не ограничиваются, однако, антигипертензивной активностью. Оказывая на центральную нервную систему депримирующее действие, он используется также для купирования возбуждения и страха при опиатной и алкогольной абстиненции. Он проявляет также анальгезирующее действие. В офтальмологии его применяют (в виде глазных капель) для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему ограничивает в ряде случаев возможность применения клонидина (клофелина) в лечебных целях. В поисках средств, действующих подобно клонидину, но лучше переносимых, синтезирован ряд его «модифицированных» аналогов. Широкое применение в качестве антигипертензивного средства длительного действия получил препарат гуанфацин (эстулик), несколько отличающийся по структуре от клонидина, включая замену имидазольного цикла на гуанидиновую группу. Для снижения внутриглазного давления при глаукоме создан препарат ап- раклонидин (йопидин), отличающийся по структуре от клонидина наличием в пара- п ол оже н и и фенильного ядра аминогруппы. Препарат эффективно снижает внутриглазное давление, практически не влияя на системное артериальное давление. В последнее время синтезирован ряд других «имидазолсодержа- щих» аналогов клонидина (моксонидин, ридменидин и др.), оказывающих гипотензивное действие без выраженных побочных явлений. Высказывается предположение, что эти соединения связываются в сосудодвигательных центрах головного мозга не с аг-адренорецепторами, а со специальными «имидазолиновыми» рецепторами («I)-рецепторы*). Этот вопрос нуждается, однако, в дальнейшем изучении. Эндогенные лиганды для этих рецепторов пока не обнаружены. К специфическим стимуляторам центральных и^-адренорецеп- торов относится метилдопа (а-метилдофа, допегит). По структуре он является метилированным производным диоксифенилаланина, промежуточного продукта превращения тирозина в адреналин. Как оказалось, это соединение проникает через гематоэнцефалический барьер и превращается в мозге в а-метилнорадреналин, который стимулирует а2-адренорецепторы, в результате чего развивается гипотензивный эффект. Препарат метилдопа (допегит) нашел применение в качестве антигипертензивного средства. Препарат урапидил оказывает смешанное («гибридное») действие, стимулируя центральные а2-адренорецепторы и частично блокируя периферические сц-адренорецепторы. Изучение адренергических процессов привело к появлению новых групп лекарственных средств — соединений, стимулирующих или блокирующих p-адренорецепторы. В связи с особой актуальностью лечения сердечно-сосудистых заболеваний и выявлением существенной роли p-адренорецепторов в деятельности сердечно- сосудисной системы внимание в первую очередь привлекло создание p-адреноблокирующих средств. Можно было ожидать, что такие средства станут благоприятно влиять на функции миокарда, «экономизировать» его деятельность, будут эффективными при ишемической болезни сердца и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Существенно важно, что появление как p-адреноблокаторов, так и p-адреностимуляторов явилось результатом направленного научного поиска, по существу — по принципу «конструирования» лекарств. Теоретической основой служили данные о физиологической роли p-адренорецепторов, а синтез производился исходя из структуры молекулы эндогенного лиганда адренорецепторов — адреналина и его близкого аналога — изопропилнорадреналина (IV). Первым синтезированным p-адреноблокатором было хлорированное производное изопропилнорадреналина — дихлоризо- протеренол (DCI, 1958). Это соединение оказывало выраженное Р-адреноблокирующее действие, но практического применения в качестве лекарственного средства не нашло, так как обладало одновременно внутренней симпатомиметической активностью и частично стимулировало p-адренорецепторы. Первым практически пригодным Р-адреноблокатором, лишенным внутренней симпатомиметической (частично агонистической) активности, стал пропранолол (1964), быстро нашедший применение в качестве лекарственного средства. Препарат оказался высокоэффективным в лечении ишемической болезни сердца, аритмий, гипертензий. Вскоре был синтезирован целый ряд других p-адреноблокаторов (IV). Уже при экспериментальном изучении пропранолола было обнаружено, что препарат оказывает на P-адренорецепторы неизбирательное действие, блокируя одновременно рг и р2-адренорецеп- торы. При клиническом же изучении пропранолола в качестве кардиологического лечебного средства было установлено, что, оказывая (в связи с блокадой Pj-адренорецепторов) выраженное лечебное действие, препарат может (в связи с блокадой Рг-рецеп- торов) вызывать нежелательные побочные эффекты: спазм гладких мышц бронхов и периферических сосудов, нарушения гликогенеза и др. Кроме того, действие пропранолола оказалось относительно непродолжительным. В связи с этим были предприняты поиски новых более совершенных p-адреноблокаторов. . Структура некоторых р-адреноблокаторов (в сравнении со структурой адреналина и изопропилнорадреналина) НО- ?Н—СН2—NH—СН3 Адреналин ОН /СН3 НО-СН—СН2—NH—СН \ СНз О Изопропил норадреналин (изадрин) а) Неизбирательные Р-адреноблокаторы /СНз 9^* СН Дихлоризопропилнорадреналин X с, /СНз О—CHj,—СН—СНг — NH-CH ОН ^СНз Пропранолол (анаприлин) .СНз О-СН,—СН—СН2— NH—СН Ак “ О— СНг —СН=СНг 0кспРенолол (тРазикоР) ОН .СНз о- сн2—СН—CHj,—NH—СН СНз Пиндояол (вискен) ?СНз / О—СЦг—СН—СНг~МН—С—СЦз ЧСНз Надолол (коргард) о-сн2—сн—СН2—NH—СН СНз о // NH—С V СНз о- сн,—СН—СН2— NH— СН ‘ I V он в) «Гибридные» (Р + а) адреноблокаторы /СНз но-pH—СНг Лабеталол Первым препаратом, избирательно действующим на р,-адрено- рецепторы («кардиоселективным»), был практолол, который оказался, однако, токсичным и применения в качестве лекарственного средства не получил. Эффективными «кардиоселективными» Р-адреноблокаторами, отвечающими требованиям безвредности, оказались препараты атенолол, метопролол и некоторые другие. Основными неизбирательными P-адреноблокаторами, имеющими применение в медицинской практике, в настоящее время являются пропранолол, окспренолол, альпренолол, надолол, пин- долол, пенбутолол, соталол, тимолол и некоторые другие. Применение в медицинской практике имеют как избирательные, так и неизбирательные препараты, в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости. По длительности действия имеются существенные различия между разными p-адреноблокаторами. После однократного приема эффект пропранолола и метопролола длится 6—8 часов, атено- лола и надолола — до 24 часов, а бопиндолол действует после однократного приема более 24—72 часов. Р-Адреноблокаторы прочно «закрепились» в кардиологической практике. Длительные «многоцентровые» контролируемые клинические исследования свидетельствуют об их высокой эффективности (при «умелом» применении) при лечении наиболее распространенных и «серьезных» сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, гипертонической болезни, некоторых формах застойной сердечной недостаточности, а также для профилактики повторных инфарктов миокарда и «внезапной смерти». В 70—80-е годы были созданы адреноблокаторы «гибридного» действия, блокирующие одновременно р- и а-адренорецепторы. В связи с блокадой а-адренорецепторов и наличием сосудорасширяющих свойств они оказывают более быстрое и более сильное гипотензивное действие, чем «обычные» p-адреноблокаторы, и их применяют для лечения гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов. Они находят также применение при ишемической болезни сердца. К препаратам этой группы относятся лабеталол и недавно созданный отечественный оригинальный препарат — проксодолол. Р-Адреноблокаторы нашли применение не только в кардиологии, но и в других областях медицины, особенно в офтальмологии. Они эффективно снижают внутриглазное давление при глаукоме, уменьшая секрецию водянистой влаги и улучшая ее отток. Применяются для этой цели некоторые неизбирательные р-адреноблока- торы, особенно тимолол (арутимол, тимоптик, окупресс), а также некоторые избирательные p-адреноблокаторы — бетаксолол (бе- таблок) и др. Весьма эффективным средством для снижения внутриглазного давления при глаукоме оказался отечественный «гибридный» адреноблокатор проксодолол. Почти одновременно с p-адреноблокаторами стали создаваться Р-адреностимуляторы. По существу первым Р-адреностимулято- ром был изопропилнорадреналин, синтезированный в 1936 году. По современной классификации изопропилнорадреналин (изадрин) является неизбирательным Р-адреностимулятором, действующим одновременно на р2- и Pi-адренорецепторы. Он эффективен соответственно и как бронхорасширяющее и как кардиостимулирующее средство. Созданный в 60-х годах fS-адрсностимулятор орципреналин (алупент) также действует на р2- и ргадренорецепто- ры, но влияние на р2-адренорецепторы выражено сильнее. Вслед за орципреиалином был получен целый ряд других р-адреностиму- ляторов: фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин (брика- лин), гексапреналин и др. (V). Структура некоторых fi-адреностимуляторов Изопропилнорадреналин (изадрин) НО НО Орципреналин СН—СНг—NH-CH ОН ^СНг НО—Н2С Гексапренаяин Как видно из формул, эти p-адренотш шторы, подобно p-адреноблокаторам, являются по структуре « : дафицированньь ми» аналогами молекулы изопропилнорадреналина. Но в связи с особенностями строения они по сравнению с изопропилнорадре-.- налином более избирательно действуют на Рг-адренорецепторы бронхов и имеют основное применение в качестве бронхорасши-, ряющих средств, хотя, подобно изопропилнорадреналину, приме-i няются также в кардиологии. Р-Адреностимуляторы нашли также широкое применение в акушерской практике. Установлено, что p-адреноблокаторы возбуждают и усиливают сокращения матки, а p-адреностимуляторы, наоборот,, ослабляют ее возбудимость и сократительную способность (оказывают «токолитическое» действие). p-Адреностимуляторы составили в связи с этим новую группу «токолитических» средств, и их стали широко применять при необходимости угнетения сократительной деятельности матки (главным образом при угрозе преждевременных родов). Фенотерол стал выпускаться для этой цели под названием партусистен, сальбутамол — сальбупарт, гексапреналин — гинипрал. Избирательным стимулятором ргадренорецепторов миокарда) является препарат добутамин, близкий по структуре к дофамину. Применяют его преимущественно при необходимости усилени: (кратковременного) сокращений миокарда. НО-^^-СНг- НО—^^-СНг-СНг- НО Добутамин Одним из важных этапов в создании фармакологичеких средсп для регуляции адренергических процессов, особенно гипотензивных препаратов, было открытие и изучение симпатолитических веществ. В 50-х годах было показано, что алкалоид резерпин оказывает антигипертензивное действие, обусловленное его «симпатолити-* ческой» активностью — способностью нарушать проведение симпатического нервного возбуждения на пресинаптическом уровне. В основе лежит вызываемое резерпином высвобождение нейромедиатора (норадреналина) из везикулярных депо и его ферментативное инактивирование. В 60-х годах были созданы синтетические симпатолитики — гуанетидин (октадин) и бретилий (орнид). Эт1 вещества не только способствуют высвобождению норадреналин! из нервных окончании, но оказывают на симпатические нервные окончания «анестезирующее» действие и снижают их функциональную активность. В 60—70-х годах резерпин, гуанетидин (октадин, исмелин, изобарин) и бретилий (орнид) имели относительно широкое применение в качестве гипотензивных средств. В последнее время в связи с появлением новых более эффективных и лучше переносимых препаратов их применяют при гипертензиях редко, но бретилий нашел применение в качестве антиаритмического препарата (3-го класса). Так с конца XIX столетия до самого последнего времени развивались (и продолжают развиваться) фармакологические «события», начало которым положили открытие и синтез адреналина, последовавшее за ними изучение роли адренергических процессов в жизнедеятельности организма, а затем поиск влияющих на эти процессы лекарственных средств. Хронология создания лекарственных средств, действующих на адренергические процессы: 1895 г. — Открытие прессорного действия экстрактов над- ^почечников (Абель) ' 1901 г. — Выделение адреналина 1904 г. — Синтез адреналина 1905 г. •— Открытие медиаторной роли адреналина (Элли отт). Начало учения о химической передаче нервного возбуждения 1906—10 гг. — Синтез «симпатикомиметических аминов». Изучение связи между их химическим строением и фармакологической активностью (Барджер и Дейл) 1906 г. — Снятие прессорного действия адреналина экст рактами спорыньи (Дейл) 1921 г. — Высвобождение «симпатинов» при раздражении симпатических нервов (Кеннон) 1923 г. — Фармакологическое изучение выделенных из надпочечников адреналиноподобных веществ (Н. П. Кравков) 1936 г. — Синтез и начало фармакологического изучения изопропилнорадреналина (изопротеренола, изад- рина) 1937 г. — Норадреналин — адренергический нейромедиатор (Эйлер) 1939 г. — Раскрытие процесса биосинтеза адреналина (Бляшкой др.) 1947 г. — Создание синтетического а-адреноблокатора ф?- ноксибензамина (Никерсон) 1948 г. — Выход в свет первой крупной монографии (Д. Бове, Ф. Бове-Нитти), обобщавшей данные о связи между химической структурой и фармакологической активностью веществ, действующих на вегетативную нервную систему (Bovet D., Bovet-Nitti F. Structure et activite pharmacodynamique des medicaments du systeme nerveux vegetative. Editions Karger Basel, 1948. 849 p.) 1948 г. — Деление адренорецепторов на а- и p-адренорецеп- торы (Олквист) 1948 г. — Синтез а-адреноблокатора фентоламина 1958 г. — Синтез и изучение первого р-адреноблокатора дихлоризопротеренола (дихлоризопропилнорадреналина, DCI, Пауэлл) 1960 г. — Синтез и изучение оригинального отечественного а-адреноблокатора тропафена (ВНИХФИ) 1964 г. — Синтез пропранолола — первого не.избирательно- го Р-адреноблокатора, получившего применение в качестве лекарственного средства (Блэк) 1967 г. — Деление а- и Р-адренорецепторов на подгруппы: а[ и а2, Pi и р2 1968 г. — Синтез и изучение стимулятора а2-адренорецеп- торов клонидина (клофелина) 1970 г. — Синтез и изучение первого избирательного («кардиоселе ктивного») p-адреноблокатора практолола 1972 г. — Синтез первого «гибридного» адреноблокатора — лабеталола 1974 г. — Синтез избирательного блокатора постсинаптических агадренореиепторов — празозина j 80-е — начало 90-х г. — Создание оригинальных отечествен- ! ных p-адреноблокаторов. Внедрение в медицинскую практику оригинального «гибридного» адреноблокатора — проксодолола (ВНИХФИ) Практическими результатами продолжавшихся десятилетиями событий явилось создание не только большого количества конкретных высокоэффективных лекарственных средств, нашедших широкое применение в медицине, но также целого ряда групп ней- ротропных веществ, объединенных особенностями фармакологического действия. Следует при этом подчеркнуть, что получение этих практических результатов было тесно связано с решением ряда крупных общебиологических и фармакологических проблем, таких как разработка учения о химической передаче нервного возбуждения, изучение роли адренергических процессов в жизнедеятельности организма, обнаружение й дифференциация адреноре- цепторов и др. Создание адренергических и антиадренергических веществ имело в связи с этим четкое научное обоснование. В результате проведенных до настоящего времени исследований адренергические и антиадренергические средства нашли применение в разных областях медицины. Кардиология получила ценные средства для лечения и профилактики различных сердечнососудистых заболеваний. Неизбирательные а-адреностимуляторы широко используются в качестве сосудосуживающих средств, а а-адреноблокаторы — как сосудорасширяющие средства. Избирательные а2-адреностимуляторы имеют применение в качестве антигипертензивных средств. p-Адреноблокаторы стали одними из основных средств лечения (и профилактики) ишемической болезни сердца, аритмий и гипертензий. Пульмонология получила эффективные средства (Р-адреностимуляторы) для лечения и профилактики приступов бронхиальной астмы и других бронхоспастических состояний. У акушеров появилась возможность с помощью p-адреноблокаторов усиливать сокращения матки, а применением р-адреностимуляторов подавлять ее сокращения при угрожающем аборте и других патологических состояниях. Офтальмология обогатилась новыми возможностями понижать при помощи p-адреноблокаторов, а также стимуляторов а2-адренорецепто- ров внутриглазное давление у больных глаукомой. Тесная связь фундаментальных и прикладных исследований стала в последние десятилетия обязательным условием успеха работ по созданию новых лекарственных средств. На примере адренергических и антиадренергических вещестс хорошо прослеживается «цепь» происходивших в этой области длительных, сложных, трудоемких, но зато результативных событий. В той или другой мере аналогичная «цепь» событий характерна для создания ряда других групп современных лекарственных средств. К крупным фармакологическим «событиям» начала XX столетия относится создание первых снотворных препаратов — производных барбитуровой кислоты. В 1903 году Фишер и Меринг синтезировали диэтильное производное этой кислоты, названное ими вероналом (впоследствии получившее международное непатентованное название «барбитал»). Оказалось, что это соединение обладает сильным снотворным действием, и оно быстро получило применение в медицинской практике. Вслед за вероналом был синтезирован ряд других барбитуратов со снотворными свойствами. По химической структуре барбитураты являются гетероциклическими соединениями. До них были синтезированы некоторые снотворные средства алифатического ряда, в том числе бромизовал (бромурал, 1907), карбромал (адалин) и др. Бромизовал до сих пор применяется в медицинской практике. Карбромал НедавНо был исключен из номенклатуры. Барбитураты длительное время занимали основное место среди снотворных средств. Наиболее известными препаратами этого ряда были: барбитал, барбитал-натрий, барбамил (амитал-натрий), этаминал-натрий (нембутал, пентобарбитал-натрий), циклобарбитал (фанодорм), гексобарбитал и др. (VI). Структура некоторых снотворных средств /? _ Г\ /Н о=с с ч / v N—С / ^ н о \ ONa / о=с с с/ Чсн— СНг— СНг- Н Ч0 СНз /? N—С С2Н5 о=с С \ / N—С / н О Циклобарбитал (фаиодорм) Барбитураты являются далеко не «идеальными» снотворными» средствами, они способствуют засыпанию, но вызываемый ими, сон отличается от естественного, он может сопровождаться «пара- - доксальньши» реакциями, после сна наблюдается остаточная сонливость, угнетение, нарушение координации движений и другие.- побочные явления. При повторном применении возможно развит ? тие привыкания и пристрастия. В последние годы применение - барбитуратов стали поэтому ограничивать. Большинство барбитуратов исключено в нашей стране из реестра лекарственных средств. Попытки заменить барбитураты другими близкими к ним соединениями — производными пиридина (тетридин, ноксирон) существенного успеха не имели. В последнее время в качестве новых снотворных средств стали применять производные бензодиазепина, составляющие большую группу современных психотропных лекарственных средств — транквилизаторов. Некоторые из них обладают в той или другой степени снотворной активностью. Широкое применение в качестве снотворного средства из этой группы нашел препарат нитразепам. В последнее время созданы некоторые снотворные средства других химических групп [метаквалон, зопиклон (имован) и др.]. : «Идеального» снотворного средства пока не существует. Такое средство должно, по крайней мере, удовлетворять следующим требованиям: восстанавливать нормальный (физиологический) сон; быть эффективным и безопасным у больных разных групп и разного возраста; оказывать быстрый эффект; обеспечивать оптимальную длительность сна; не оказывать нежелательного последствия; не вызывать привыкания и пристрастия. Следует полагать, что накапливающиеся знания о физиологических и биохимических (нейрохимических) процессах высшей нервной деятельности обеспечат в ближайшем будущем условия для создания «оптимальных» снотворных средств. Среди барбитуратов особенностями своего действия выделяется фенобарбитал (люминал). Синтезированный в 1912 году, этот препарат обладает не только снотворной, но также сильной проти- восудорожной активностью и быстро нашел применение как про- тивоэпилептическое средство. Несмотря на то что к настоящему времени для лечения эпилепсии создан целый ряд новых средств, фенобарбитал продолжает оставаться одним из основных препаратов этой группы (см. с. 48, 173). Успешным продолжением работ в области барбитуратов явилось создание в 30-х годах средств для парентерального (главным образом внутривенного) наркоза. В 1932 году был синтезирован гексенал (гексобарбитал-натрий), а в 1935 — тиопентал-натрий. Оба препарата получили широкое применение и до сих пор сохранились в медицинской практике. m Попытки применения для внутривенного наркоза снотворного* средства гедонала («гедоналовый наркоз»), предпринятые в 10-Х| годах Н. П. Кравковым и хирургом С. П. Федоровым, не дали по-, ложительных результатов, но идея сохранилась и получила широкое развитие с появлением пригодных для этой цели барбитуратов. Со временем стали появляться другие — небарбитуровые препараты для внутривенного наркоза — пропанидид, предион (гидроксиди- он), с 70-х годов широкое применение получил препарат кетамин, сочетающий сильное общенаркотическое и анальгетическое действие. С 60-х годов, после появления нейролептиков, транквилизаторов, новых синтетических наркотических анальгетиков и противогистаминных препаратов, стали • на пользоваться для внутривенного обезбо- ’ ливания смесями этих лекарственных средств («литические смеси»); затем широкое распространение получила «нейро- лептанальгезия» и «атаральгезия», при которых в основном используются нейролептики группы бутирофенона (главным образом дроперидол) и бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам и др.) в сочетании с высокоэффективным и короткодействующим наркоти- , ческим анальгетиком фентанилом (или промедолом) и др. В 1890 году был синтезирован анестезин. Годом раньше русский ученый В. К. Анреп открыл местноанестезирующие свойства алкалоида кокаина. В 1905 году был осуществлен синтез новокаина. Эти события положили начало широкому применению лекарственных средств для местной анестезии. Синтез новокаина является одной из первых удачных попыток «конструирования» лекар- , ства. С одной стороны, препарат является «модифицированным» j аналогом молекулы анестезина, с другой