Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения бессонницы (инсомнии).
Нарушения сна широко распространены в современном мире: 90 % людей хотя бы один раз страдали бессонницей, 38 — 45 % населения недовольны своим сном, 1/3 популяции страдает эпизодическими или постоянными расстройствами сна, требующими лечения. Бессонница — одна из серьезных медицинских проблем у людей старческого возраста. При психогенно обусловленных невротических и психотических расстройствах частота бессонницы достигает 80 %.
Бодрствование включается и поддерживается восходящей ретикулярной формацией среднего мозга, которая оказывает на кору больших полушарий неспецифическое активирующее влияние. В стволе мозга при бодрствовании преобладает деятельность холинергических и адренергических синапсов. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) бодрствования десинхронизирована — высокочастотная и низкоамплитудная. Нейроны генерируют потенциалы действия несинхронно, в индивидуальном непрерывном, частом режиме.
Продолжительность сна у новорожденных составляет 12 — 16 ч в сутки, у взрослых — 6 — 8 ч, у пожилых — 4 — 6 ч. Сон регулируется гипногенной системой ствола мозга. Ее включение связано с биологическими ритмами. Нейроны дорзального и латерального гипоталамуса выделяют медиатор орексин А (гипокретин), контролирующий цикл бодрствование-сон, пищевое поведение, деятельность сердечно-сосудистой и эндокринной систем.
По данным полисомнографии (электроэнцефалография, электроокулография, электромиография) в структуре сна выделяют медленную и быструю фазы, объединенные в циклы по 1,5 — 2 ч. В течение ночного сна сменяется 4 — 5 циклов. В вечерних циклах быстрый сон представлен очень мало, в утренних циклах его доля увеличивается. Всего медленный сон занимает 75 — 80%, быстрый сон — 20

• 25% продолжительности сна.

Медленный сон (синхронизированный, переднемозговой сон, сон без быстрых движений глазных яблок)
Медленный сон поддерживается синхронизирующей системой таламуса, переднего гипоталамуса и серотонинергическими нейронами ядер шва. В стволе мозга преобладает функция ГАМК-, серотонин- и холинергических синапсов. Глубокий сон с 5-ритмом на ЭЭГ, кроме того, регулируется 5-пептидом сна. ЭЭГ медленного сна синхронизирована — высокоамплитудная и низкочастотная. Мозг функционирует как ансамбль нейронов, которые синхронно генерируют пачки низкочастотных импульсов. Разряды чередуются с длительными паузами молчания.
В фазе медленного сна умеренно снижаются тонус скелетных мышц, температура тела, АД, частота дыхания и пульса. Возрастают синтез АТФ и секреция гормона роста, хотя в тканях уменьшается содержание белка. Предполагается, что медленный сон необходим для оптимизации управления внутренними органами. В фазе медленного сна преобладает тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, у больных людей возможны бронхоспазм, остановка дыхания и сердца.
Медленный сон в зависимости от глубины состоит из четырех стадий:

1. — поверхностный сон, или дремота (а-, р- и 0-ритмы на ЭЭГ);
2. — сон с сонными веретенами (сонные веретена и 0-ритм);
3. — IV — глубокий сон с 5-волнами.

Быстрый сон (парадоксальный, десинхронизированный, заднемозговой сон, сон с быстрыми движениями глазных яблок)
Быстрый сон регулируется ретикулярной формацией заднего мозга (голубое пятно, гигантоклеточное ядро), возбуждающей затылочную (зрительную) кору. В стволе мозга преобладает функция холинергических синапсов. ЭЭГ быстрого сна десинхронизирована. Наблюдаются полное расслабление скелетных мышц, быстрые движения глазных яблок, учащение дыхания, пульса, небольшой подъем АД. Спящий видит сновидения. Возрастает секреция адреналина и глюкокортикоидов, повышается симпатический тонус. У больных людей в фазе быстрого сна появляется риск инфаркта миокарда, аритмии, боли при язвенной болезни.
Быстрый сон, создавая особый режим функционирования коры больших полушарий, необходим для психологической защиты, эмоциональной разрядки, отбора информации и консолидации долгосрочной памяти, забывания ненужной информации, формирования программ будущей деятельности мозга. В
фазе быстрого сна увеличивается синтез РНК и белка в мозге.
Дефицит медленного сна сопровождается хронической усталостью, тревогой, раздражительностью, снижением умственной работоспособности, двигательной неуравновешенностью. Недостаточная продолжительность быстрого сна приводит к трудностям в решении межличностных и профессиональных проблем, возбуждению, галлюцинациям. Выполнение сложных задач, которые требуют активного внимания, может не ухудшаться, но решение простых задач затрудняется.
При депривации одной из фаз сна в восстановительном периоде компенсаторно происходит ее гиперпродукция. Наиболее ранимы быстрый сон и глубокие стадии (III — IV) медленного сна.
Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3

• 4 нед.). Выделяют три генерации снотворных средств:

1. генерация — производные барбитуровой кислоты (барбитураты);

Таблица 30. Снотворные средства

Препарат	Коммерческие названия	Пути введения	Показания к применению	Т1/2Ч	Продолж ительнос ть действия, ч
Производные бензодиазепина
НИТРАЗЕПАМ	БЕРЛИДОРМ НИТРОСАН РАДЕДОРМ ЭУНОКТИН	Внутрь	Бессонница, невроз, алкогольная абстиненция	25	6-8
ФЛУНИТРАЗЕПА М	РОГИПНОЛ СОМНУБЕНЕ	Внутрь, в мышцы, в вену	Бессонница, премедикация при наркозе, вводный наркоз	20-30	6-8
ТЕМАЗЕПАМ	НОРМИСОН РЕСТОРИЛ СИГНОПАМ	Внутрь	Бессонница	11±б	3-5
ОКСАЗЕПАМ	НОЗЕПАМ ТАЗЕПАМ	Внутрь	Бессонница, невроз	8±2,4	2-3
ТРИАЗОЛАМ	ХАЛЬЦИОН	Внутрь	Бессонница	3±1	2-3
Производные циклопирролона и имидазопиридина
ЗОПИКЛОН	ИМОВАН РЕЛАКСОН СОМНОЛ	Внутрь	Бессонница	5	4-5
ЗОЛПИДЕМ	ИВАДАЛ НИТРЕСТ	Внутрь	Бессонница	0,7 3,5	2-3
Производные алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ		Внутрь, в вену	Бессонница с преобладанием быстрого сна, купирование судорог, наркоз		2-7
Производные этаноламина
ДОКСИЛАМИН	ДОНОРМИЛ	Внутрь Бессонница		11-12	3-5
Барбитураты
ФЕНОБАРБИТАЛ	ЛЮМИНАЛ	Внутрь, в мышцы, в вену	Бессонница, эпилепсия, купирование судорог	80 120	6-8
ЭТАМИНАЛ- НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ)	НЕМБУТАЛ	Внутрь, ректально, в мышцы, в вену	Бессонница, наркоз, купирование судорог	15-20	5-6

Таблица 31. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна

Показатель	Бензодиазепины	Зопиклон	Золпидем	Барбитураты
Длительность сна	т	т	т	т
Время засыпания	4	44	44	4
Медленный 6-сон	4	4	т	44
Быстрый сон	4	—	—	44
Движения во сне	4	4	4	4
Ночные пробуждения	4	4	4	4

Примечание. | — повышение, 4 — снижение, - отсутствие изменений.

2. генерация — производные бензодиазепина, этаноламина, соединения алифатического ряда;
3. генерация — производные циклопирролона и имидазопиридина. Информация о снотворных
   

средствах приведена в табл. 30 и 31.
Попытки лечения бессонницы с помощью веществ, угнетающих ЦНС, известны с глубокой древности. В качестве снотворных средств применяли травы, алкогольные напитки, препарат опия лауданум. В 2000 г. до н. э. ассирийцы улучшали сон алкалоидами красавки, в 1550г. египтяне использовали при бессоннице опий. В середине XIX в. в медицинскую практику были введены бромиды, хлоралгидрат, паральдегид, уретан, сульфонал.
Барбитуровая кислота (малонилмочевина, 2,4,6-триоксогексагидропиримидин) синтезирована в 1864 г. Адольфом Байером в лаборатории знаменитого химика Фридриха Августа Кекуле в Генте (Нидерланды). Название кислоты происходит от слов Barbara (Святая, в день памяти которой Байер осуществил синтез) и urea — мочевина. Барбитуровая кислота оказывает слабое седативное действие и лишена снотворных свойств. Снотворный эффект появляется у ее производных, имеющих арильные и алкильные радикалы при углероде в пятом положении. Первое снотворное средство этой группы — барбитал (веронал) было предложено для медицинской практики в 1903г. немецкими фармакологами
Э.Фишером и И. Мерингом (название веронал дано в честь итальянского города Верона, где в трагедии У. Шекспира «Ромео и Джульетта» главная героиня принимала раствор с сильным снотворным эффектом). Фенобарбитал для терапии бессонницы и эпилепсии применяется с 1912 г. Синтезировано более 2 500 барбитуратов, из них в медицинской практике использовалось в разное время около 10.
С середины 1960-х гг. лидерами среди снотворных средств стали производные бензодиазепина. Их принимают 85% людей, страдающих бессонницей. Получено 3 000 соединений этой группы, медицинское значение в разное время имело 15 препаратов.
Идеальное снотворное средство должно способствовать быстрому засыпанию при приеме в минимальной дозе, не иметь преимуществ при увеличении дозы (во избежание ее наращивания самими пациентами), снижать число ночных пробуждений, удлинять продолжительность сна. Оно не должно нарушать физиологическую структуру сна, память, дыхание и другие жизненно важные функции, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и «возвратную» бессонницу, создавать опасность передозировки, превращаться в активные метаболиты, иметь длительный период полуэлиминации, оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения. Эффективность терапии снотворными средствами оценивают с помощью психометрических шкал, полисомнографических методов, а также ориентируясь на субъективные ощущения.
Фармакодинамика снотворных средств трех генераций отличается очередностью появления эффектов при увеличении дозы препаратов. Барбитураты в малых дозах вызывают одновременно снотворный, противотревожный, амнестический, противосудорожный и центральный миорелаксирующий эффекты. Вызываемый ими сон характеризуется как «вынужденный», близкий к наркотическому. Бензодиазепины сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при повышении дозы добавляется снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние. Производные циклопирролона и имидазопиридина в малых дозах проявляют седативное и снотворное действие, по мере увеличения дозы — также противотревожный и противосудорожный эффекты.
ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ Производные бензодиазепина
Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.
Снотворные средства группы бензодиазепина, оказывая противотревожное, седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние, близки к транквилизаторам. Их эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ю1 ю2 и ю5. Рецепторы со, расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, рецепторы ю2 и ю5 находятся в спинном мозге и периферической нервной системе. Все бензодиазепиновые рецепторы аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами, что сопровождается повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.
Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ю1, ю2 и ю5, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ю1 потенцирует вызываемое ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ю2 и ю5 сопровождается
развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ, ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленного сна, хотя III — IV стадии и быстрый сон сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия. ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты ограничивают использование триазолама в медицинской практике.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отмены.
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед. систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней. Ни одно из проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12 нед. регулярного употребления.
Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. При апноэ (греч. а — отрицание, рпое — дыхание) дыхательный поток прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ — ниже 50%. Число эпизодов составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность — 10 — 40 с.
Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц — дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, сексуальными проблемами.
Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь, их связь с белками крови составляет 70 — 99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. В молекулах нитразепама и флунитразепама сначала нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Триазолам окисляется цитохромом Р-450. а-Окситриазолам и неизмененные оксазепам и темазепам присоединяют глюкуроновую кислоту (см. схему в лекции 29).
Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.
Производные циклопирролона и имидазопиридина
Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМКА-рецептора усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ю1 и ю2, золпидем — только на ю1.
Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных, принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна). В больших дозах зопиклон проявляет противотревож-ные и противосудорожные свойства.
Зопиклон и золпидем имеют биодоступность при приеме внутрь — 70%, быстро всасываются из кишечника. Связь с белками зопиклона составляет 45%, золпидема — 92 %. Препараты хорошо проникают через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный. Зопиклон при участии изофермента ЗА4 цитохрома Р-450 печени преобразуется в N-оксид со слабой фармакологической активностью и в два неактивных метаболита. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и желчью (16%). Золпидем окисляется тем же изоферментом в три неактивных вещества, которые выводятся с мочой (1 % в неизмененном виде) и желчью. У людей старше 70 лет и при заболеваниях печени элиминация замедляется, на фоне почечной недостаточности — изменяется несущественно.
Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 — 2 % пациентов вызывают головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты противопоказаны при дыхательной недостаточности, обсгруктивном апноэ во сне, тяжелых заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация — 0,02 %).
Производные алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства его принимают внутрь. Длительность сна вариабельна и колеблется от 2 — 3 до 6 — 7 ч. Механизм действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 20.
Структура сна при назначении натрия оксибутирата мало отличается от физиологической. В границах нормальных колебаний возможно удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна. Последействие и синдром отдачи отсутствуют.
Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах — снотворный и противосудорожный, в больших дозах — наркозный эффекты.
Производные этаноламина
ДОКСИЛАМИН блокирует Нгрецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. По эффективности при бессоннице он сравним с производными бензодиазепина. Препарат обладает дневным последействием, так как его период полуэлиминации составляет 11 — 12 ч. Выводится в неизмененном виде (60%) и в форме неактивных метаболитов с мочой и желчью. Побочные эффекты доксиламина, обусловленные блокадой периферических М-холинорецепторов, включают сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурию, повышение температуры тела. У пожилых людей доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при гиперчувствительности, закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.
Барбитураты
В группе барбитуратов сохранили относительное значение ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ. Этаминал-натрий оказывает снотворное влияние через 10 — 20 мин, сон продолжается 5 — 6 ч.
Фенобарбитал действует через 30 — 40 мин в течение 6 — 8 ч.
Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМКА-рецепторы. При этом удлиняется открытое состояние хлорных каналов, возрастает вход в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов. Кроме того, они тормозят высвобождение возбуждающих медиаторов ЦНС — ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют АМРА-рецепторы (квисквалатные рецепторы) глутаминовой кислоты.
Барбитураты подавляют систему бодрствования — ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна — таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.
Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна. В картине сна преобладают II и III фазы медленного сна, сокращаются поверхностная I и глубокая IV стадии медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет нежелательные последствия. Возможно развитие невроза и даже психоза. Отмена барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстрого сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, чувством непрекращающейся умственной деятельности. Вместо 4 — 5 эпизодов быстрого сна за ночь возникают 10 — 15 и даже 25 — 30 эпизодов. При приеме барбитуратов в течение 5 — 7 дней восстановление физиологической структуры сна наступает только через 5 — 7 нед. У больных формируется психологическая зависимость.
Барбитураты обладают противогипоксическим, противосудорожным и противорвотным эффектами. Этаминал-натрий вводят в вену для неингаляционного наркоза. Фенобарбитал назначают при эпилепсии.
Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма. В печени они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, К, фолиевой кислоты и лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Индукция сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, геморрагии, макроцитарной анемии, тромбоцитопении, метаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты повышают активность алкогольдегидрогеназы и синтетазы 8-аминолевулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.
Несмотря на индуцирующее влияние, фенобарбитал подвергается материальной кумуляции (период полуэлиминации — 100 ч) и оказывает последействие в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движений, головной боли, рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легкой эйфории, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом. Последействие этаминала-натрия выражено слабее.
Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, тяжелой ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, аденоме предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алкоголизме, индивидуальной непереносимости. При болевой бессоннице они вызывают делирий, усиливая восприятие боли.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БЕССОННИЦЫ
Термины «бессонница» или «инсомния» означают нарушения количества, качества или времени сна, которые сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования — сонливостью в дневное время, тревогой, трудностями в концентрации внимания, ослаблением памяти, утренней головной болью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и диастолической). Этиологические факторы бессонницы разнообразны — перемена часовых поясов, стресс, невротическое состояние, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокриннообменные заболевания, органические нарушения мозга, боль, патологические синдромы во сне (апноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса).
Известны следующие клинические варианты бессонницы:

• пресомническая (ранняя) — затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);
• интрасомническая (средняя) — частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может заснуть, с ощущением поверхностного сна;
• постсомническая (поздняя) — мучительные ранние пробуждения, когда больной, чувствуя себя невыспавшимся, не может заснуть.

Около 60 % людей жалуются на трудности засыпания, 20 % — на раннее пробуждение, остальные

• на оба расстройства. Больные говорят о бессоннице, если субъективная продолжительность сна составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд или нарушено его качество. В ситуациях, когда длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные воспринимают свое состояние как
  бессонницу. При пресомнической бессоннице возникают частые переходы из I и II стадий медленного сна к бодрствованию. У пациентов с интрасомнической бессонницей медленный сон переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий. Особенно тяжело переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством разбитости, отсутствием отдыха.

Основные принципы фармакотерапии бессонницы следующие:

• терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии, ауторелаксации и приема растительных седативных средств;
• предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон, золпидем, доксиламин);
• при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;
• желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме — через день, два дня, на третий день, только на выходные;
• продолжительность курса терапии не должна превышать 3 — 4 нед., при потребности в длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты отменяют в течение 1 — 2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;
• пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе, особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами, учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости[VII];
• в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;
• если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо фармакотерапии используют психотерапию.

Наиболее успешно поддается терапии пресомническая бессонница. Для ускорения засыпания применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам) или новые снотворные средства (зопиклон, золпидем, доксиламин). При интрасомнической бессоннице с кошмарными сновидениями и вегетативными реакциями используют седативные нейролептики в малых дозах (левомепромазин, тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин) и транквилизаторы (сибазон, феназепам). Лечение постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов, обладающих седативным эффектом (амитриптилин). Постсомническую бессонницу на фоне церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепам, флунитразепам) в сочетании с препаратами, улучшающими кровоснабжение головного мозга (кавинтон, танакан).
При бессоннице в связи с плохой адаптацией к перемене часового пояса можно использовать АПИК МЕЛАТОНИН, содержащий гормон эпифиза мелатонин и витамин В6 (пиридоксин). Естественная секреция мелатонина возрастает в темное время суток. Он повышает синтез ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, участвует в терморегуляции, оказывает антиоксидантное действие, стимулирует иммунитет (активирует Г-хелперы, естественные киллеры, продукцию интерлейкинов). Пиридоксин способствует выработке мелатонина в эпифизе, необходим для синтеза ГАМК и серотонина. При приеме апик мелатонина следует избегать яркого освещения. Препарат противопоказан при лейкозах, аутоиммунных заболеваниях, сахарном диабете, эпилепсии, депрессии, беременности, грудном вскармливании.
Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам, водителям транспорта, строителям, работающим на высоте, операторам, выполняющим ответственную работу, и другим людям, профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций, а также при беременности и грудном вскармливании.
ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ
Острое отравление
Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают галлюцинации, расстройства
артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания, сердечной деятельности, коллапс.
Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы — антагонист бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50% рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в ГАМКА-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий — 0,7 — 1,3 ч вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия, рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных бензодиазепина — абстинентный синдром, при психозах — их обострение.
Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной (лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 — 25 % людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты. Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия — 2

• 3 г, для барбитуратов длительного действия — 4 — 5 г.

Клиническая картина интоксикации барбитуратами характеризуется сильным угнетением ЦНС. Типичные симптомы отравления следующие:

• сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии зрачки расширяются), угнетение рефлексов — роговичного, зрачкового, болевых, тактильных, сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены);
• угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);
• бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);
• нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;
• ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и нарушения биоэнергетики;
• коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;
• анурия как результат артериальной гипотензии.

Осложнения отравления барбитуратами — ателектаз, пневмония, отек мозга, почечная недостаточность, некротизирующий дерматомиозит. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
В качестве неотложной помощи проводят реанимационные мероприятия, направленные на ускорение элиминации яда. При отравлении этаминалом и другими барбитуратами с метаболическим клиренсом наиболее эффективен перитонеальный диализ. Выведение барбитуратов с почечным клиренсом типа фенобарбитала ускоряют с помощью гемодиализа (элиминация повышается в 45 — 50 раз), гемосорбции и при сохраненной функции почек — форсированного диуреза. Для форсированного диуреза необходимы водная нагрузка и внутривенное введение мочегонных средств (маннит, фуросемид, буметанид). Осмотический диуретик маннит вливают сначала струйно, затем капельно в 5 % растворе глюкозы или физиологическом растворе натрия хлорида попеременно. Сильнодействующие диуретики фуросемид и буметанид используют в 5 % растворе глюкозы. Для коррекции электролитного состава и рН крови вводят в вену калия хлорид и натрия гидрокарбонат.
Натрия гидрокарбонат создает в первичной моче щелочную среду, при этом барбитураты как слабые кислоты диссоциируют на ионы, утрачивают растворимость в липидах и способность к
реабсорбции. Их элиминация ускоряется в 8 — 10 р