Лекция 25 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ
Головная боль — самое распространенное недомогание и постоянная жалоба пациентов, которые лечатся у невролога. Чаще всего регистрируется головная боль напряжения, второе место по частоте принадлежит мигрени. Этим заболеванием страдают 10 — 20 % людей, женщины в два-три раза чаще мужчин. По данным мировой статистики, 75 — 80 % людей хотя бы один раз испытывали приступ мигрени. В США ежегодно теряется около 64 млн рабочих дней из-за заболевания мигренью.
Первое описание клинического течения мигрени можно найти в папирусе Эберса из Древнего Египта и клинописных табличках Вавилона (XVI — XV вв. до н.э.). Клавдий Гален (130 — 200), отметив односторонний характер головной боли при мигрени, ввел в медицину термин "hemicrania" (греч. hemi — составная часть слов, означающая половинный, односторонний, kranion — череп). Затем этот термин трансформировался римлянами в «emigranea», «migranea», «migrana».
Диагностические критерии мигрени следующие:
Самая частая форма (80 % случаев) — мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с аурой головной боли предшествует комплекс локальных неврологических расстройств (зрительные образы, выпадение полей зрения, преходящая слепота, утрата речи, парестезия, мышечная слабость). Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1 ч.
Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный статус — серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной рвотой со светлыми промежутками не более 4 ч, или один тяжелый приступ в течение 72 ч. Риск инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, такой же, как в общей популяции. При мигрени с аурой ишемический инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции.
Аура обусловлена распространением волны деполяризации (депрессия Лео) от коры затылочной доли к теменной и височной долям в пределах одного полушария головного мозга. Скорость движения волны — 2 — 3 мм/мин. Потенциал действия нейронов и клеток нейроглии длится 1 — 2 с, затем наступает нейрональное молчание в течение нескольких минут. В распространении волны деполяризации участвуют NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты.
Волна деполяризации вызывает спазм мозговых сосудов. Такое нарушение гемодинамики во время ауры получило название «распространяющаяся олигемия». Суживаются только пиальные артериолы на поверхности коры, не изменяется кровоток в крупных артериях. Региональный мозговой кровоток уменьшается на 20 — 25 %, не достигая уровня ишемии.
При приступе головной боли сосуды расширяются, возникает их атония. 80 % крови, протекающей по сонной артерии, попадает через открытые анастомозы в вены кожи головы, минуя капилляры головного мозга.
Источником головной боли могут быть сосуды твердой мозговой оболочки, иннервируемые тройничным нервом. Пептидные медиаторы его периваскулярных волокон — субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-генсвязанный пептид — расширяют сосуды, повышают сосудистую проницаемость, усиливают агрегацию тромбоцитов, что вызывает транссудацию и нейрогенное воспаление твердой мозговой оболочки. Воспалительный отек раздражает ноцицептивные терминали афферентных волокон тройничного нерва. На стороне головной боли возбудимость тройничного нерва значительно повышается.
В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из главных звеньев антиноцицептивной системы.
Во время ауры освобождающийся из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.
В ЦНС серотонин влияет на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Рецепторы 5- ИТЮ, блокируя выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва, предотвращают вазодилатацию и нейрогенное воспаление. Рецепторы 5-НТ1Л ослабляют вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные (тревога) симптомы, сопровождающие приступ мигрени. Рецепторы 5-ИТ2В/с эндотелия мозговых сосудов активируют липоксигеназный и циклоксигеназный механизмы воспаления, повышают выделение радикалов окиси азота (NO). Эти радикалы освобождают пептиды, ответственные за развитие нейрогенного воспаления (как известно, головная боль является побочным эффектом нитроглицерина — источника ЫО). Рецепторы 5-НТ3 находятся на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.
Установлены генетические механизмы мигрени. У 50 — 60 % больных родители страдали мигренью. У детей заболевание встречается в 60 — 90 % случаев, если приступы мигрени отмечались у обоих родителей. При семейной гемиплегической мигрени дефект локализован в хромосоме 19.
ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ
У больных мигренью купируют острые приступы и проводят курсовое лечение. Выбор лекарственных средств зависит от частоты появления и тяжести головной боли, возраста пациента, индивидуальной терапевтической эффективности, побочных эффектов, противопоказаний к применению (табл. 36). Нередко лекарственные средства, эффективные у одного пациента, оказываются бесполезными для другого. Мигрень очень капризна и относится к числу болезней, при которых трудно предвидеть результаты лечения. Необходимо терпение со стороны врача и больного. Избранного метода фармакотерапии следует придерживаться последовательно и не торопиться с его заменой уже через несколько дней. Для исцеления от мигрени большое значение имеют здоровый образ жизни, психотерапия, аутогенная тренировка.
Алкалоиды спорыньи
Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лекцию 11) известны с 1918 г. как эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и ДИГИДРОЭРГОТОКСИН неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина, включая 5-НТ1 и 5-НТ2, а также с рецепторами дофамина и а-адренорецепторами. Суматриптан обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-ИТю и 5-НТ1В и почти не влияет на рецепторы 5-НТА и 5-НТ1Е (табл. 37). Таким образом, для купирования острого приступа мигрени необходима активация 5-ИТю и 5-НТ1В рецепторов серотонина.
Таблица 36. Клиническая характеристика и фармакотерапия мигрени
Воздействие алкалоидов спорыньи и суматриптана на рецепторы серотонина вызывает серию лечебных эффектов при мигрени:
Рецепторы серотонина 5-HTD и 5-НТ1В находятся в каудальном ядре тройничного нерва, ядрах солитарного тракта, хеморецептивной зоне III желудочка. Дигидроэрготоксин, активируя рецепторы 5-HTD, снижает возбудимость каудального ядра тройничного нерва, при этом нарушается передача ноцицептивной информации в таламус и кору больших полушарий. Суматриптан таким действием не обладает.
Таблица 37. Влияние дигидроэрготамина и суматриптана на рецепторы нейро-медиаторов
Эрготамин, дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин назначают при головной боли у пациентов с частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени. Препараты принимают внутрь, под язык, вводят ректально, в мышцы, вену или интраназально (спрей ДИГИДЕРГОТ). Необходим ранний прием после начала приступа головной боли, рациональна комбинация с кофеином (улучшается всасывание алкалоидов спорыньи в кишечнике).
Эрготамин оказывает побочное действие. У 10 % пациентов он вызывает тошноту и рвоту, стимулируя рвотный центр. Оценка этого побочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота являются симптомами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на слабость в ногах, боль в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отек голеней, кожный зуд. Реже возникают тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных сосудов. Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрготизма (см. лекцию 11).
Алкалоиды спорыньи противопоказаны при беременности, заболеваниях периферических сосудов, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушении функций печени и почек, сепсисе. Их не используют при осложненных формах мигрени.
Селективные агонисты рецепторов серотонина
СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) — наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.
Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5-ИТю, в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ1В, в 12 раз слабее — с рецепторами 5-НТ1А, проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ1Е, не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.
При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь — спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы — 14 — 21 %, период полуэлиминации — 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.
Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 — 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 — 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.
Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 — 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана — аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.
Противопоказания к назначению суматриптана — неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами — 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал — 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.
Новые селективные агонисты 5-НТ1В и 5-HТ1D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.
ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.
Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 — 4 ч после приема внутрь. Связь с белками — 25%, период полуэлиминации — 2,5 — 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.
Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.
Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 — 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.
НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) и РИЗАТРИПТАН (мАкСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 — 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками — 30%, период полуэлиминации — 6 ч.
Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени
Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят
профилактическую терапию в следующих случаях:
Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно
повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6
Длительность каждого курса фармакотерапии — 2 — 6 мес. (табл. 38).
Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени
Первое описание клинического течения мигрени можно найти в папирусе Эберса из Древнего Египта и клинописных табличках Вавилона (XVI — XV вв. до н.э.). Клавдий Гален (130 — 200), отметив односторонний характер головной боли при мигрени, ввел в медицину термин "hemicrania" (греч. hemi — составная часть слов, означающая половинный, односторонний, kranion — череп). Затем этот термин трансформировался римлянами в «emigranea», «migranea», «migrana».
Диагностические критерии мигрени следующие:
- приступы пульсирующей головной боли с односторонней локализацией;
- усиление головной боли при физической нагрузке и ходьбе, снижение активности пациентов;
- наличие хотя бы одного из симптомов — тошноты, рвоты, светобоязни или звукобоязни;
- длительность приступа от 4 до 72 ч;
- не менее 5 приступов, отвечающих перечисленным критериям.
Самая частая форма (80 % случаев) — мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с аурой головной боли предшествует комплекс локальных неврологических расстройств (зрительные образы, выпадение полей зрения, преходящая слепота, утрата речи, парестезия, мышечная слабость). Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1 ч.
Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный статус — серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной рвотой со светлыми промежутками не более 4 ч, или один тяжелый приступ в течение 72 ч. Риск инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, такой же, как в общей популяции. При мигрени с аурой ишемический инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции.
Аура обусловлена распространением волны деполяризации (депрессия Лео) от коры затылочной доли к теменной и височной долям в пределах одного полушария головного мозга. Скорость движения волны — 2 — 3 мм/мин. Потенциал действия нейронов и клеток нейроглии длится 1 — 2 с, затем наступает нейрональное молчание в течение нескольких минут. В распространении волны деполяризации участвуют NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты.
Волна деполяризации вызывает спазм мозговых сосудов. Такое нарушение гемодинамики во время ауры получило название «распространяющаяся олигемия». Суживаются только пиальные артериолы на поверхности коры, не изменяется кровоток в крупных артериях. Региональный мозговой кровоток уменьшается на 20 — 25 %, не достигая уровня ишемии.
При приступе головной боли сосуды расширяются, возникает их атония. 80 % крови, протекающей по сонной артерии, попадает через открытые анастомозы в вены кожи головы, минуя капилляры головного мозга.
Источником головной боли могут быть сосуды твердой мозговой оболочки, иннервируемые тройничным нервом. Пептидные медиаторы его периваскулярных волокон — субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-генсвязанный пептид — расширяют сосуды, повышают сосудистую проницаемость, усиливают агрегацию тромбоцитов, что вызывает транссудацию и нейрогенное воспаление твердой мозговой оболочки. Воспалительный отек раздражает ноцицептивные терминали афферентных волокон тройничного нерва. На стороне головной боли возбудимость тройничного нерва значительно повышается.
В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из главных звеньев антиноцицептивной системы.
Во время ауры освобождающийся из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.
В ЦНС серотонин влияет на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Рецепторы 5- ИТЮ, блокируя выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва, предотвращают вазодилатацию и нейрогенное воспаление. Рецепторы 5-НТ1Л ослабляют вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные (тревога) симптомы, сопровождающие приступ мигрени. Рецепторы 5-ИТ2В/с эндотелия мозговых сосудов активируют липоксигеназный и циклоксигеназный механизмы воспаления, повышают выделение радикалов окиси азота (NO). Эти радикалы освобождают пептиды, ответственные за развитие нейрогенного воспаления (как известно, головная боль является побочным эффектом нитроглицерина — источника ЫО). Рецепторы 5-НТ3 находятся на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.
Установлены генетические механизмы мигрени. У 50 — 60 % больных родители страдали мигренью. У детей заболевание встречается в 60 — 90 % случаев, если приступы мигрени отмечались у обоих родителей. При семейной гемиплегической мигрени дефект локализован в хромосоме 19.
ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ
У больных мигренью купируют острые приступы и проводят курсовое лечение. Выбор лекарственных средств зависит от частоты появления и тяжести головной боли, возраста пациента, индивидуальной терапевтической эффективности, побочных эффектов, противопоказаний к применению (табл. 36). Нередко лекарственные средства, эффективные у одного пациента, оказываются бесполезными для другого. Мигрень очень капризна и относится к числу болезней, при которых трудно предвидеть результаты лечения. Необходимо терпение со стороны врача и больного. Избранного метода фармакотерапии следует придерживаться последовательно и не торопиться с его заменой уже через несколько дней. Для исцеления от мигрени большое значение имеют здоровый образ жизни, психотерапия, аутогенная тренировка.
Алкалоиды спорыньи
Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лекцию 11) известны с 1918 г. как эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и ДИГИДРОЭРГОТОКСИН неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина, включая 5-НТ1 и 5-НТ2, а также с рецепторами дофамина и а-адренорецепторами. Суматриптан обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-ИТю и 5-НТ1В и почти не влияет на рецепторы 5-НТА и 5-НТ1Е (табл. 37). Таким образом, для купирования острого приступа мигрени необходима активация 5-ИТю и 5-НТ1В рецепторов серотонина.
Таблица 36. Клиническая характеристика и фармакотерапия мигрени
Форма мигрени |
Симптомы |
Фармакотерапия |
Легкая |
Редкие приступы пульсирующей головной боли продолжительностью 4 — 8 ч |
Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, парацетамол, ибупрофен, напроксен, индометацин) Противорвотные средства (дипразин, метоклопрамид) |
Средней тяжести |
Приступы умеренной или сильной головной боли продолжительностью более 8 ч (возникают не реже одного раза в месяц) Незначительные неврологические нарушения Тошнота |
Ненаркотические анальгетики в комбинации с сосудосуживающими (а, р-адреномиметик изометептен) и седативными средствами Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) или суматриптан Противорвотные средства |
Тяжелая |
Приступы сильной головной боли продолжительностью более 12 ч Выраженные неврологические нарушения Рвота |
Алкалоиды спорыньи или суматриптан Противорвотные средства Фармакопрофилактика приступов |
Воздействие алкалоидов спорыньи и суматриптана на рецепторы серотонина вызывает серию лечебных эффектов при мигрени:
- нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассейне сонной артерии (5-НТ1В);
- ослабляет пульсацию сонной артерии;
- спазмирует артериовенозные анастомозы, что снижает отток крови в вены кожи головы и направляет ее в капилляры головного мозга;
- уменьшает освобождение субстанции Р, нейрокинина А и кальцитонин-генсвязанного пептида из нервных окончаний (ауторецепторы 5-HT1D);
- устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение болевых окончаний твердой мозговой оболочки.
Рецепторы серотонина 5-HTD и 5-НТ1В находятся в каудальном ядре тройничного нерва, ядрах солитарного тракта, хеморецептивной зоне III желудочка. Дигидроэрготоксин, активируя рецепторы 5-HTD, снижает возбудимость каудального ядра тройничного нерва, при этом нарушается передача ноцицептивной информации в таламус и кору больших полушарий. Суматриптан таким действием не обладает.
Таблица 37. Влияние дигидроэрготамина и суматриптана на рецепторы нейро-медиаторов
Рецепторы |
Константа ингибирования (нМ) |
|
|
дигидроэрготоксин |
суматриптан |
Рецепторы серотонина 5-НТ1А |
0,83 |
120 |
5-HT1B |
6,2 |
35 |
5-HTd |
0,55 |
6,7 |
5-HTie |
8,8 |
920 |
5-HT2a |
78 |
gt; 10 000 |
5-НТ2С |
39 |
gt; 10 000 |
5-НТ3 |
gt; 10 000 |
gt; 10 000 |
Адренорецепторы а1 |
6,6 |
gt; 10 000 |
а2 |
3,4 |
gt; 10 000 |
в |
960 |
gt; 10 000 |
Рецепторы дофамина А |
700 |
gt; 10 000 |
d2 |
98 |
gt; 10 000 |
М-холинорецепторы |
gt; 10 000 |
gt; 10 000 |
Бензодиазепиновые рецепторы |
gt; 10 000 |
gt; 10 000 |
Эрготамин, дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин назначают при головной боли у пациентов с частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени. Препараты принимают внутрь, под язык, вводят ректально, в мышцы, вену или интраназально (спрей ДИГИДЕРГОТ). Необходим ранний прием после начала приступа головной боли, рациональна комбинация с кофеином (улучшается всасывание алкалоидов спорыньи в кишечнике).
Эрготамин оказывает побочное действие. У 10 % пациентов он вызывает тошноту и рвоту, стимулируя рвотный центр. Оценка этого побочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота являются симптомами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на слабость в ногах, боль в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отек голеней, кожный зуд. Реже возникают тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных сосудов. Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрготизма (см. лекцию 11).
Алкалоиды спорыньи противопоказаны при беременности, заболеваниях периферических сосудов, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушении функций печени и почек, сепсисе. Их не используют при осложненных формах мигрени.
Селективные агонисты рецепторов серотонина
СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) — наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.
Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5-ИТю, в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ1В, в 12 раз слабее — с рецепторами 5-НТ1А, проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ1Е, не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.
При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь — спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы — 14 — 21 %, период полуэлиминации — 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.
Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 — 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 — 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.
Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 — 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана — аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.
Противопоказания к назначению суматриптана — неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами — 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал — 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.
Новые селективные агонисты 5-НТ1В и 5-HТ1D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.
ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.
Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 — 4 ч после приема внутрь. Связь с белками — 25%, период полуэлиминации — 2,5 — 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.
Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.
Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 — 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.
НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) и РИЗАТРИПТАН (мАкСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 — 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками — 30%, период полуэлиминации — 6 ч.
Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени
Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят
профилактическую терапию в следующих случаях:
- приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;
- приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;
- можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);
- терапия при приступах неэффективна или противопоказана.
Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно
повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6
- 12 нед. Оно эффективно у 60 — 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое.
Длительность каждого курса фармакотерапии — 2 — 6 мес. (табл. 38).
Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени
Лекарственные средства |
Механизм действия при мигрени |
Побочные эффекты |
Антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата моноаминов (амитриптилин, доксепин, флуоксетин, сертралин) |
Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень |
Седативный и антихолинергический эффекты, повышение аппетита (амитриптилин); диспепсия, снижение аппетита, тремор, потливость, половая дисфункция (избирательные блокаторы захвата серотонина) |
Антидепрессанты — ингибиторы МАО (изокарбоксазид, фенелзин) |
Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя его инактивацию |
Бессонница, тошнота, ортостатическая гипотензия |
Нейролептики (сульпирид) |
Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает освобождение дофамина, блокируя пресинаптические О2-рецепторы в мезокортико-лимбической системе; ослабляет сопутствующие симптомы мигрени — головную боль напряжения, тревогу, депрессию, вегетативные расстройства |
Возбуждение, галакторея (у 20% пациентов) |
Противосудорожные средства (вальпроаты, топирамат) |
Изменяют серотонинергическую передачу на уровне дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК, ослабляют действие глутаминовой кислоты |
Г оловокружение, тремор кистей рук, нарушение координации движений, сонливость, гепатотоксичность (вальпроаты), утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления, спутанность |
|
|
сознания, снижение массы тела, мочевые конкременты (топирамат) |
Метисергид (сансерт) |
Синтетический аналог алкалоидов спорыньи, антагонист рецепторов серотонина 5-НТ2А применяется при тяжелых формах мигрени |
Тошнота, рвота, диарея, редко — фиброз легких, клапанов сердца и забрюшинного пространства, коронароспазм, почечная недостаточность |
Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, напроксен) |
Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный эффект при длительности приступа не более 1 сут., средней тяжести атак, возникновении приступов в ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических и вегетативных расстройств |
Носовые кровотечения, общая слабость, тяжесть и боль в эпигастрии (у 10% пациентов) |
Р-Адреноблокаторы (анаприлин, надолол, атенолол, метопролол) |
Повышают выделение серотонина, воздействуя на пресинаптические 5-НТ1В/Б гетерорецепторы или Р2- адренорецепторы; являются антагонистами рецепторов 5-НТ2В ответственных за развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют атонию сосудов головного мозга, оказывают противотревожное действие; являются препаратами выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные расстройства и высокое АД |
Чувство усталости, угнетение сердца, спазм гладких мышц, потенцирование гипогликемии, синдром отдачи |
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, флунаризин, нимодипин, дилтиазем) |
Блокируют кальциевые каналы, что модулирует эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при частых среднетяжелых приступах со зрительной и пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими симптомами сосудистой природы, эффективность ниже при артериальной гипотензии, личностной тревоге, головной боли напряжения |
Слабость, умеренная артериальная гипотензия, головокружение, запор, при лечении верапамилом — брадикардия |
Источник: Венгеровский А.И., «Лекции по фармакологии» 2007
А так же в разделе « Лекция 25 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ »
- Лекция 19 ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)
- Лекция 20 НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА
- Лекция 21 СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ
- Лекция 22 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
- Лекция 23 ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
- Лекция 24 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС
- Лекция 26 СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
- Лекция 27 НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ
- Лекция 28 НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
- Лекция 29 ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. НЕЙРОЛЕПТИКИ
- Лекция 30 ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
- Лекция 31 АНТИДЕПРЕССАНТЫ
- Лекция 32 НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)
- Лекция 33 ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
- Лекция 34 НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. АКТОПРОТЕКТОРЫ
- Лекция 35 АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)