Аналептики (греч. ana — приставка, означающая движение вверх, /epticos — способный воспринимать) тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Тонизирование — более широкое понятие, чем действие аналептиков. Оно отражает способность любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции.
Современный статус аналептиков низкий, так как они неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.
К осторожному введению аналептиков прибегают на доклиническом этапе оказания неотложной помощи, например, при асфиксии новорожденных детей, утоплении, гипотензивных состояниях центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических расстройствах мозгового кровообращения (обморок), нарушении сердечной деятельности.
Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Препараты этой группы:

• облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;
• увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;
• укорачивают латентный период рефлексов;
• проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид, коразол и пикротоксин ослабляют действие ГАМК, кофеин — аденозина, стрихнин и секуринин — глицина).

Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе.
Они повышают чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным стимулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.
Аналептики классифицируют согласно механизму их тонизирующего влияния на дыхательный центр.

1. Аналептики — прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра:

• БЕМЕГРИД
• КОФЕИН
• ЭТИМИЗОЛ
• СТРИХНИН
• СЕКУРИНИН

2. Аналептики рефлекторного действия — Н-холиномиметики:

• ЛОБЕЛИИ
• ЦИТИЗИН

3. Аналептики прямого и рефлекторного действия:

• КАМФОРА
• КОРДИАМИН (НИКЕТАМИД)

Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (минуты, часы), а их повторное введение истощает функцию дыхательного центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол, камфора, кордиамин).
Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и емкостных венул, венозный возврат крови в сердце, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин и камфора прямо активируют сердечную деятельность.
Бемегрид, камфора и кордиамин обладают пробуждающим антинаркотическим влиянием. Они уменьшают глубину угнетения ЦНС, проясняют сознание, улучшают координацию движений. Пробуждающий эффект развивается толькр в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами, транквилизаторами, спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками).
Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом использовании некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика.
КАМФОРА
Камфора является кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий эффект обусловлен оксогруппой. Предшественник l-камфоры — борнеол, имеющий вместо оксогруппы гидроксил, оказывает седативное и снотворное влияние.
Камфора выглядит как белые, полупрозрачные кристаллы гексагональной формы, слеживается в конгломерат, легко подвергается возгонке, имеет характерный запах, не растворяется в воде, хорошо растворяется в спирте этиловом, хлороформе, бензоле.
В молекуле камфоры находятся два асимметричных атома углерода в местах разветвления колец, поэтому она образует два оптически активных изомера:

1. правовращающую природную d-камфору;
2. левовращающую полусинтетическую l-камфору. Природными источниками камфоры служат следующие растения — камфороносы:

• камфорный лавр (92 % деревьев культивируется на о. Тайвань);
• камфорный базилик (в природе произрастает в Северо-восточной Африке и на юге Аравии).

Природная камфора известна многие столетия вследствие ценных лечебных свойств и легкости выделения. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в IV в., сведения о терапевтических эффектах камфоры можно почерпнуть в арабских рукописях VI в. Название камфора происходит от слова из классического индийского языка санскрит: kampur — белая.
В медицинской практике применялась природная d-камфора. Этот препарат монопольно производила Япония, которая в 1895 г. после войны с Китаем захватила о. Тайвань. В 1870-х гг. был открыт первый пластический материал — целлулоид, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизатора при производстве бездымного пороха. Япония, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на камфору. Это привело к созданию оригинальных способов получения и организации производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Европы и США.
Первый способ получения l-камфоры из лапок пихты сибирской предложил в 1903 — 1907 гг. петербургский врач П.Г. Голубев — ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат (эфирное пихтовое масло) при помощи едкого натра превращают в борнеол (R — ОН), а затем борнеол окисляют азотной кислотой в l-камфору (R=O). Такой препарат загрязнен окислами азота и пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства.
В начале 1930-х годов учеными-химиками г. Новосибирска был разработан оригинальный способ получения высокоочищенной l-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. По этому способу окисление борнеола в l-камфору проводят методом каталитического дегидрирования с использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934 г. высокоочищенная l-камфора для инъекций выпускается на Новосибирском камфорном заводе.
Выдающийся фармаколог акад. Н. В. Вершинин и его ученики (профессора К. С. Шадурский, Е. М. Думенова, А. С. Саратиков) установили
механизм действия камфоры, доказали в 3 — 4 раза большую терапевтическую активность l- камфоры по сравнению с d-изомером и внедрили l-камфору в медицинскую практику.
Виды действия камфоры
Местное действие
Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомикробным (подавляет пневмококки) и инсектицидным (репеллент против вшей, блох, моли) влиянием.
Рефлекторное действие
Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные (трофические) и отвлекающий-обезболивающий рефлексы. 10 % масляный и спиртовый растворы камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, радикулите, невралгии, ревматизме.
Резорбтивное действие
После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее максимальная концентрация в крови
создается через 20 — 30 мин. Лучшие растворители камфоры — персиковое и абрикосовое масла. На месте инъекции возможно появление асептического воспаления — олеомы (для ее профилактики используют грелку). Частично камфора выделяется из организма в неизмененном виде бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть молекул камфоры окисляется цитохромом Р-450 печени и в виде глюкуронидов элиминируется с мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5 — 6 раз в сутки.

1. Влияние на ЦНС

Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, ацидозу и рефлекторным воздействиям с хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее тонизирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тонические судороги, возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно увеличивает потребность нейронов в кислороде.

2. Влияние на сердце

Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует М- холинорецепторы. Противоаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного узла. Импульсы синусного узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в проводящей системе сердца.
Кардиотоническое влияние камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует Р-адренорецепторы сердца к действию норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобождая из эритроцитов аминокислоты с антиоксидантными свойствами.
Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и фосфорилирования, улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода, расширяя коронарные сосуды.

3. Влияние на АД и кровоток в органах

Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости как стимулятор сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды, оказывая прямое миотропное спазмолитическое действие.
В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) d/камфоры для инъекций, не уступающий по терапевтической эффективности /-изомеру. Рацемическую камфору получают из соснового скипидара. Ее производство является экономически более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирской.
Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности, коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных заболеваний. Назначение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судорожным реакциям.
СУЛЬФОКАМФОКАИН — комплексное соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина, хорошо растворим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. При применении сульфокамфокаина необходимо учитывать нежелательные эффекты новокаина (аллергические реакции, гипотензивное действие).
ЭТИМИЗОЛ
Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым, представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.
Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг- гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких. Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.
Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей (профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены глюкокортикоидов.
Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном возбуждении.
СТРИХНИН
Стрихнин — алкалоид чилибухи (рвотный орех, Strychnos nux-vomica), произрастающей в Юговосточной Азии; состоит из пиперазинового, пирролидинового и индольного колец. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует бруцин. Содержание обоих веществ составляет примерно 2,5%. В XVI в. стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его начали применять два века спустя. В настоящее время стрихнин имеет в основном токсикологическое значение.
Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибольшей степени — спинной мозг. Он блокирует постсинаптические глициновые рецепторы в головном и спинном мозге как конкурентный антагонист тормозящего медиатора глицина. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншоу. Эти вставочные нейроны, получая возбуждающий сигнал от холинергических коллатералей мотонейронов, осуществляют реципрокное торможение. Блокада тормозящих синапсов, усиливая поток импульсов в различных афферентных путях, стимулирует рефлекторные ответы.
В терапевтических дозах стрихнин активирует рефлекторные реакции спинного мозга, увеличивает мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга; усиливает и уравновешивает процессы торможения и возбуждения в коре больших полушарий; повышает остроту зрения, слуха и других видов чувствительности (улучшает реагирование центральных звеньев анализаторов на слабые стимулы); поднимает общий жизненный тонус
и аппетит, увеличивает тонус гладких мышц, секреторную активность пищеварительных желез, половую потенцию.
Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение атриовентрикулярной проводимости; суживает сосуды брюшной полости и кожи, повышает АД. При курсовом применении повышает устойчивость сердца к неблагоприятным воздействиям.
Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и подкожной жировой клетчатки. Выводится с мочой в неизмененном виде (20%) и в виде окисленных метаболитов. Подвергается кумуляции.
Стрихнин вводят под кожу и в мышцы для терапии вялых параличей, парезов, ночного недержания мочи, импотенции и других нарушений функций тазовых органов после травмы, инсульта и полиомиелита. Его назначают также в комплексной терапии функциональной патологии анализаторов. Лечение стрихнином проводят только в стационаре.
В токсических дозах стрихнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге, вызывает «разлитое» возбуждение в его сегментах и тонические судороги в ответ на любые афферентные сигналы. Одновременно сокращаются мышцы — сгибатели и разгибатели.
В картине отравления стрихнином различают досудорожную и судорожную стадии. В досудорожной стадии повышаются рефлекторная возбудимость спинного мозга и напряжение скелетной мускулатуры.
В тонические судороги последовательно вовлекаются мимические мышцы (сардоническая улыбка), жевательные мышцы (тризм), мышцы конечностей, межреберные мышцы и в последнюю очередь — диафрагма. У человека более сильными являются мышцы-разгибатели, поэтому при тетанусе (генерализованные тонические судороги) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название опистотонус (греч. opisthen — назад, tonos — напряжение). При судорожном приступе прекращается дыхание, появляется сильная боль.
Остановка дыхания приводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с последующим прекращением судорог и возобновлением дыхательных движений. В дальнейшем припадки становятся продолжительнее, а межприступный период короче. Смерть наступает после 2 — 5 приступов тетануса. Летальная доза стрихнина составляет для взрослых 50 — 100 мг.
Терапия отравления стрихнином направлена на прекращение судорог и поддержание дыхания. Больному создают полный сенсорный покой. Тетанус купируют с помощью ингаляционного наркоза, затем вводят в вену бензодиазепиновые транквилизаторы сибазон или феназепам. Они усиливают ГАМК-ергическое торможение, которое компенсирует дефицит глицинергического торможения (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). После прекращения судорог промывают желудок с углем активированным и калия перманганатом.
Стрихнин противопоказан при склонности к судорожным состояниям, артериальной гипертензии, стенокардии, атеросклерозе, бронхиальной астме, остром и хроническом нефрите, гепатите, тиреотоксикозе, беременности.