Мочегонные средства (диуретики), оказывая прямое влияние на функциональное состояние нефронов, повышают натрийурез и диурез. Они находят применение для лечения отеков, артериальной гипертензии, ускорения элиминации ядов при отравлениях. В амбулаторной практике США ежегодно выписывают 45 млн рецептов на мочегонные средства.
Задержка солей и воды в организме с увеличением гидратации тканей, образованием отеков и скоплений жидкости в полостях сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечнососудистую недостаточность, гормональные дисфункции. Соли и вода быстро перемещаются из сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки (общая поверхность капилляров составляет 20 000 м2).
Далеко не все лекарственные препараты, увеличивающие диурез, относятся к группе мочегонных средств. Например, мочегонным эффектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной артерии (вазодилататоры). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности.
В почках находится около 1 млн нефронов, в которых происходят фильтрация, реабсорбция и секреция.
В сосудистых клубочках фильтруется плазма крови через мембраны капилляров и капсулы нефрона со скоростью 120 мл/мин. Через поры мембран проходит почти вся плазма крови, за исключением белков с большой молекулярной массой, веществ, связанных с белками, и липидов.
В проксимальных извитых канальцах реабсорбируется 65% ультрафильтрата — возвращаются в кровь Na+, К+, Са2+ (70 %), Мg2+ (20 — 25 %), НСО3-, фосфаты (80%), аминокислоты, глюкоза, витамины, по осмотическому градиенту всасывается вода. Первичная моча в конечном отделе проксимальных канальцев напоминает простой раствор натрия хлорида, изоосмотический интерстициальной жидкости и плазме крови. В среднем сегменте проксимальных канальцев расположены системы секреции органических кислот (мочевая, n-аминогиппуровая кислоты, мочегонные средства, антибиотики группы р-лактамов). В начальном и среднем сегментах секретируются органические основания (креатинин, холин, новокаинамид). В механизмах секреции участвуют белки-транспортеры органических анионов.
В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.
В тонком сегменте восходящего колена петли происходит реабсорбция Na+, СГ и мочевины.
В толстом сегменте восходящего колена петли реабсорбируются Na+, K+, СГ, Са2+(20%) и Мд2+ (70 — 75%). Первичная моча — сначала изоосмотическая, а затем, по мере продвижения по восходящему колену и всасывания ионов, приобретает гипоосмотический характер. При этом интерстициальная жидкость мозгового слоя становится гиперосмотической, что необходимо для реабсорбции воды в нисходящем колене. Всего в петле нефрона реабсорбируется 25% первичной мочи.
В дистальных извитых канальцах реабсорбируются Na+, Ca2+ и СГ без поступления в кровь воды, происходит секреция К+ и Н+. Первичная моча сохраняет гипоосмотичность, возникшую в восходящем колене петли.
В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:

• минералокортикоид альдостерон повышает реабсорбцию Na+ и стимулирует секрецию К+ и Н+;
• паратиреодин увеличивает реабсорбцию Са2+ через каналы апикальной мембраны и обмен Na+/Са2+

в базолатеральной мембране.
В собирательных трубочках под влиянием вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбируется вода в гиперосмотическую среду мозгового слоя почки, продолжаются зависимые от альдостерона реабсорбция Na+, секреция К+ и Н+, всасывается Мд2+ (5%). Моча становится гиперосмотической.
Образование мочи регулирует канальцево-клубочковая обратная связь. При увеличении концентрации NaCI в первичной моче раздражаются рецепторы плотного пятна, что стимулирует секрецию аденозина. Этот медиатор, суживая приносящую артериолу клубочков, ограничивает фильтрацию.
В нефроцитах различают следующие мембраны:

• апикальная (люменальная) мембрана — обращена в просвет канальцев к первичной моче;
• базальная мембрана — обращена к интерстициальной жидкости;
• латеральные мембраны — создают межклеточные щели.
  

ТИПЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ В ПОЧКАХ

1. Пассивная диффузия

• Фильтрация воды через поры клеток и по межклеточным щелям в среду с более высоким осмотическим давлением.
• Простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентрации.
• Диффузия ионов через специфические каналы по электрохимическому градиенту.
• Облегченная диффузия (унипорт) по электрохимическому градиенту с участием белков- переносчиков.
• Симпорт (котранспорт) — облегченная диффузия катиона и аниона в одном направлении при участии общего белка-переносчика (симпортер).
• Антипорт (противотранспорт) — облегченная диффузия ионов с одинаковым зарядом в противоположных направлениях при участии общего белка-переносчика (антипортер).

Системы симпорта и антипорта функционирует в апикальной и базальной мембранах нефроцитов.
В процессе симпорта катионы Na+ проходят через апикальную мембрану по электрохимическому градиенту и, нейтрализуя отрицательный заряд внутри клеток, создают условия для входа СГ и НСО3" . Затем анионы поступают по электрохимическому градиенту через базальную мембрану в интерстициальную жидкость, снижают ее положительный заряд, что облегчает выход Na+.
Для антипорта необходимо снижение положительного заряда первичной мочи после реабсорбции Na+ в нефроциты через апикальную мембрану. Это образует электрохимический градиент для выхода Н+ в просвет канальцев. В базальной мембране происходит первичный транспорт анионов НСО3" по электрохимическому градиенту в интерстициальную жидкость, сопряженный с входом в нефроциты СГ (рис. 8).

2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов

• Удаление 3Na+ против электрохимического градиента в интерстициальную жидкость в обмен на возврат в клетки 2К+ при участии Na+, К -АТФ-азы.

А А              А              А              А

КЛАССИФИКАЦИЯ
По характеру мочегонного эффекта:

• гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез, — осмотические диуретики;
• салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов, — ингибиторы карбоангидразы, сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики.

По локализации мочегонного действия в нефроне:

• диуретики, преимущественно повышающие фильтрацию в клубочках, — диметилксантины;
• диуретики, подавляющие реабсорбцию

• в проксимальных извитых канальцах — ингибиторы карбоангидразы;
• в петле нефрона — осмотические диуретики;
• в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона — сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na+ — К+ — 2СГ);
• в дистальных извитых канальцах — тиазиды, тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na+ — СГ);
• в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках — калийсберегающие диуретики. По силе мочегонного действия

(в скобках указана экскретируемая фракция ионов натрия):

• сильные диуретики — сильнодействующие диуретики (15 — 25 %);
• диуретики средней силы — осмотические диуретики (5 — 8 %), тиазиды, тиазидоподобные диуретики (5 — 10 %);
• слабые диуретики — диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие диуретики (3 — 5 %).

По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:

• диуретики, вызывающие быстрый и непродолжительный мочегонный эффект, — осмотические и сильнодействующие диуретики;
• диуретики средней скорости и продолжительности действия — диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид);
• диуретики с отсроченным и продолжительным мочегонным эффектом — тиазидоподобные диуретики, калийсберегающие диуретики (спиронолактон).

По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:

• диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз, — ингибиторы карбоангидразы, аммония хлорид;
• диуретики, вызывающие умеренный метаболический ацидоз, — калийсберегающие диуретики;
• диуретики, вызывающие умеренный метаболический алкалоз, — сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов калия:

• сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1) — ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, тиазидоподобные диуретики;
• средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,75) — сильнодействующие диуретики;
• малые калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,25) — осмотические диуретики;
• калийсберегающие диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов кальция:

• диуретики, повышающие экскрецию Са2+, — сильнодействующие диуретики;
• диуретики, снижающие экскрецию Са2+, — тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

Влияние диуретиков на экскрецию ионов, мочевой кислоты и гемодинамику почек представлено в
табл. 56 и 57.

Группа диуретиков	Na+	К+	Н+	Са2+	Мg2+	Cl-	НСО3	НРО43-	Мочевая кислота
									однокр.	длит.
Ингибиторы карбоангидразы	Т	ТТ	4	0	В	Т	ТТ	ТТ	?	4
Осмотические	ТТ	Т	?	Т	ТТ	Т	Т	Т	Т	?
Сильнодействующие	ТТТ	Т	Т	ТТ	ТТ	ТТ	Т*	Т*	Т	4
Тиазиды и тиазидопо-добные	Т	ТТ	Т	4	Т	Т	Т*	Т*	Т	4
Антагонисты альдостерона	Т	4	4	0	4	Т	0	?	?	4
Блокаторы натриевых каналов	Т	1	4	4	4	Т	0	0	?	4

Таблица 56. Влияние диу
ретиков на экскрецию ионов и мочевой кислоты
Примечание. В табл. 56 и 57 Т — повышение; 4 — снижение; 0 — отсутствие изменений; В — действие вариабельное;? — данные отсутствуют.
Примечание к табл. 56. * — только для диуретиков, содержащих сульфонамидную группу. Однокр. — однократное применение. Длит. — длительное применение.
Таблица 57. Влияние диуретиков на гемодинамику почек и показатели фильтрации

Группа диуретиков	Почечный кровоток	Скорость гломерулярной фильтрации	Фильтруемая фракция крови	Канальцевоклубочковая обратная связь
Ингибиторы карбоангидразы	4	4	0	Т
Осмотические	Т	Т	Т	?
Сильнодействующие	Т	?	В	4
Тиазиды и тиазидоподобные	0	В	В	0
Антагонисты альдостерона	0	0	0	0
Блокаторы натриевых каналов	0	0	0	0

ДИУРЕТИКИ, ПОВЫШАЮЩИЕ ФИЛЬТРАЦИЮ В КЛУБОЧКАХ Диметилксантины
К диметилксантинам относят:

• ТЕОФИЛЛИН — 1,3-Диметилксантин;
• ЭУФИЛЛИН (АМИНОФИЛЛИН) — растворимый теофиллин, 80 % теофиллина + 20 % этилендиамина;
• ТЕОБРОМИН — 3,7 -диметилксантин.

В качестве мочегонного средства применяют препарат теофиллина — эуфиллин. Теофиллин, блокируя А1 -рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V, задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в клетках возрастает уровень цАМФ.
Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %):

• увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятельность и расширяет почечную артерию);
• стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток, в большей степени расширяет приносящую артериолу, чем выносящую);
• сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам;
• тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью);
• подавляет реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na+ — HCO3" в базальной мембране).
  

Эуфиллин принимают внутрь и вводят в вену при недостаточности левого желудочка, артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с мочегонными средствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект развивается через 15 — 30 мин и продолжается 2 — 3 ч.
Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь — диспепсические расстройства, при введении в мышцы — местная болезненность, при быстром вливании в вену — головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к этилендиамину возникают эксфолиативный дерматит и лихорадка.
Назначение эуфиллина противопоказано при значительной артериальной гипотензии, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.
ДИУРЕТИКИ. ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПРОКСИМАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ Ингибиторы карбоангидразы
ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.
Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.
Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:

• в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт — вход в клетки Na+ в обмен на выход в первичную мочу Н+;
• в моче образуется угольная кислота:

Н+ + НСО3' ^ Н2СО3;

• карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа:

Н2СО3^Н2О+СО2;

• углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:

СО2 + Н2О ^ Н2СО3;

• угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:

Н2СО3 ^ Н+ + НСО3-;

• катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+;
• анионы НСО3" выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотноосновного равновесия.
При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3" и выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).
Диакарб повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %, К+ — до 70 %, НСО3- — до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение СГ, не влияет на экскрецию Са2+, Mg2+, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.
Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na+ компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO3, увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулирует секрецию К+.
Диакарб повышает экскрецию НСО3" больше, чем выведение СГ. Ресурсы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней
терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцевоклубочковой обратной связи.
Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

• в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;
• в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);
• в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.
Диакарб назначают курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.
В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).
Побочные эффекты диакарба следующие:

• сильная гипокалиемия;
• гиперхлоремический ацидоз;
• образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;
• снижение кислотности желудочного сока;
• аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.
Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).
Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме

• ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие — кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты — головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА Осмотические диуретики
Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид, глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов:

• МАННИТ (МАННИТОЛ)
• МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)
  

Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную жидкость.
При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Осмотические диуретики уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида.
В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов — простагландина Е2 и простациклина в эндотелии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как полярное вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена петли нефрона. В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией NaCl, что снижает градиент реабсорбции ионов.
Маннит повышает экскрецию Na+ до 5 — 8 %, умеренно увеличивает выведение К+, Н+, Са2+, Mg2+, Cl", НСО3" и фосфатов, вариабельно изменяет кислотно-основное равновесие крови — вызывает как ацидоз, так и алкалоз.
Маннит вводят в вену в виде 10 — 20 % растворов. Диурез усиливается через 15 — 20 мин и сохраняется на повышенном уровне 4 — 5 ч. Период полуэлиминации маннита — 0,25 — 1,7 ч.
Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим показаниям:

• острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции;
• отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает внутричерепное давление на 60 — 80 % и отек — набухание нейронов, стабилизирует лизосомы, подавляет перекисное окисление липидов);
• острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев, снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию нефроцитов);
• профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением;
• необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии анурии).

Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями. При травматическом отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный гематоэнцефалический барьер, привлекают за собой воду.
Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При попадании мочевины под кожу развивается некроз.
Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообращения и вследствие этого — преднагрузку и постнагрузку на сердце. Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении. Мочевина противопоказана при уремии и печеночной недостаточности.