Лекция 44 АНТИАНГИНАЛЫНЫЕ СРЕДСТВА (НИТРАТЫ, МОЛСИДОМИН, БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)
Терапевтическое действие антиангинальных средств (греч. anti — против, лат. — angina pectoris
Р-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин и блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды.
НИТРАТЫ
Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки нитроглицерина. В 1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного применения. В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии. По иронии судьбы одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель.
Эфиры азотной кислоты имеют группу — С — О — NO2, эфиры азотистой кислоты — группу — ,ЗС — О — N=O.
Нитроглицерин — летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток для повышения стабильности включена микрокристаллическая целлюлоза. Срок хранения таблеток нитроглицерина составляет 2 мес. после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) представляют собой стабильные твердые вещества.
Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы. Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, препятствует образованию актомиозина (рис. 9). Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.
Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувствительность.
L-аргинин поступает в эндотелий сосудов с помощью специального транспортного механизма. Эндотелиальный металлофермент NO-синтаза окисляет аминогруппу в гуанидиновом остатке аргинина с выделением NO, при этом аргинин преобразуется в L-цитруллин. Известно 3 формы окиси азота: N0* (свободный радикал с неспаренным электроном), NO- (нитросильный радикал) и NO+ (нитросониевый радикал). Основные биологические эффекты вызывает радикал NO*. Он взаимодействует с гуанилатциклазой, гемоглобином, вызывает деструкцию ДНК, блокирует синтез нуклеиновых кислот и АТФ, инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий, окисляет сульфгидрильные группы белков. В водной среде NO окисляется в нитриты и нитраты, газообразная окись азота превращается в NO2.
Различают постоянную (эндотелиальная, нейрональная) и индуцированную изоформы NO-синтазы. Постоянная конститутивная Са2+-кальмодулинзависимая форма фермента проявляет очень низкую активность в нейронах, эндотелии, тромбоцитах, почечных клубочках, остеобластах, остеокластах. Выделение ранее синтезированной NO повышают ацетилхолин, серотонин, глутаминовая кислота, брадикинин и тромбин.
Индуцированная кальцийнезависимая форма NO-синтетазы образуется под влиянием иммуногенных и провоспалительных факторов (липополисахариды бактерий, интерферон у, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-a). При этом синтез и секреция NO продолжаются в течение нескольких часов и даже дней, превышая исходный уровень в тысячи раз.
NO участвует во многих физиологических и патологических процессах: расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов, выполняет функцию медиатора периферической и центральной нервной системы. Нитроксидергические нейроны расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким образом, NO поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитроксидергические нейроны коры больших полушарий, гиппокампа, полосатого тела и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровотоком, участвуют в процессах долгосрочной памяти и узнавания. NO выделяется из нейронов под влиянием глутаминовой кислоты в ответ на возбуждение NMDA-рецепторов.
Радикал NO* макрофагов самостоятельно и в комплексе с радикалами кислорода (пероксинитрильный радикал — ONOO-) оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы, опухолевые клетки, необходим для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления, ингибирует пролиферацию лимфоцитов. NO защищает печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пищеварительного тракта и воздуха.
Дефицит NO сопровождается артериальной и легочной гипертензией, спазмом коронарных, мозговых и периферических сосудов, развитием атеросклероза. Избыточный синтез NO возникает при септическом шоке (артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, рефрактерные к адреномиметикам), энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите и других заболеваниях.
В последнее время разработаны способы ингаляции окиси азота для неотложной терапии легочной гипертензии, респираторного дистресс-синдрома и правожелудочковой сердечной недостаточности.
Ингаляция NO в послеоперационном периоде снижает летальность при трансплантации сердца и легких, хотя создается опасность метгемоглобинемии, бронхоспазма и токсического отека легких.
При состояниях, сопровождающихся повышенным образованием NO, лечебный эффект могут оказывать ингибиторы NO-синтазы — преднизолон, метильные производные аргинина и аминогуанетидин. Последний избирательно снижает активность индуцированной формы фермента.
Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.
Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и незначительно повышают частоту сердечных сокращений. При ишемической болезни сердца венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого желудочков, конечнодиастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.
Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной недостаточности.
Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.
Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена рефлекторной симпатической активацией.
Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов:
ишемии в глубоких слоях миокарда;
Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и матки.
Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.
Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечнике. Нитроглицерин при назначении внутрь в дозах, предназначенных для сублингвального приема (0,5 и 1 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологического действия. Биодоступность нитроглицерина (5 — 9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата — 20 — 25%. Биодоступность нитроглицерина в пластырях и дисках колеблется от 7 до 58% в зависимости от индивидуальных особенностей кожи и температуры окружающей среды.
Продукты биотрансформации нитроглицерина — ди- и мононитраты и их конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Динитрат глицерина оказывает гемодинамическое действие в 10 раз слабее, чем нитроглицерин. Метаболиты нитроглицерина выводятся из организма с мочой. Период полуэлиминации нитроглицерина составляет 1 — 4,4 мин., его метаболитов — 4 ч.
Изосорбида динитрат превращается в более активный продукт изосорбида-5-мононитрат (60%) и менее активное производное — изосорбида-2-мононитрат (25%). Изосорбида-5-мононитрат имеет биодоступность 100%, так как является конечным продуктом метаболизма и не участвует в процессах биотрансформации. В почках изосорбида мононитраты присоединяют глюку-роновую кислоту. Период полуэлиминации изосорбида динитрата — 1,1 — 1,3 ч, изосорбида-5-мононитрата — 4,2 ч, изосорбида- 2-мононитрата — 1,8 ч.
Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.
Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.
Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в табл. 62.
При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ, ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и флаконах).
Таблица 62. Препараты нитратов
Критерии эффективности нитратов — легкая головная боль, увеличение частоты сердечных сокращений на 7 — 10 в мин, снижение систолического АД на 10 — 15 %, уменьшение частоты и количества приступов стенокардии, рост толерантности к физической нагрузке, исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ. Примерно 1/4 больных стенокардией изначально рефрактерна к лечению нитратами.
При регулярной терапии у 50 — 60% больных развивается толерантность (привыкание) к нитратам. Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем — к антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность вызывают нитраты длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с нитроглицерином («Нитродерм») появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность не развивается, применение этого средства два раза в день вызывает толерантность через 2 нед., в случае приема четыре раза в день толерантность наступает спустя 1 нед. Постоянная внутривенная инфузия нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65 % больных.
Механизмы толерантности к нитратам следующие (рис. 10):
Для предупреждения толерантности используют следующие методы:
После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром «раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение периода изгнания.
Длительная непрерывная терапия нитратами
Истощение Повышенное Рефлекторная Повышенное запасов SH- образование 0{ активация высвобожде- групп в гладко- в эндотелиаль- ренин- ние зндоте-
мышечных ных и гладкомы- ангиотензино- лина-1 из клетках шечных клетках вой системы эндотелиальных клеток
Уменьшение Ускоренная Повышенное
превращения инактивация образование
нитратов в N0 N0 ангиотензина II
Снижение содержания Са2+ в гладкомышечных клетках
I
Ослабление активации гуанилатциклазы и уменьшение образования цГМФ
I
Ослабление вазодилатации Усиление вазоконстрикции
Толерантность к нитратам
Рис. 10. Механизмы толерантности к нитратам и места приложения действия лекарственных средств, способных ослаблять толерантность к эффектам нитратов. 1 — донаторы сульфгидрильных групп; 2 — ингибиторы АГ1Ф; 3 — блокаторы А Т\ -рецепторов ангиотензина; 4 — апрессин. АГ1Ф — аншотензинпревращающий фермент; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат; SH — сульфгидрильные группы; NO — окись азота; 02~ — супероксидный радикал
Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи (синдром рикошета, withdrawal, rebound). У больных значительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом
(быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного действия. Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови снижается плавно.
Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием (лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль, увеличивая внутричерепное давление. Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и повышением их проницаемости. В качестве корректоров применяют венотонизирующие средства — ментол (входит в состав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные противовоспалительные препараты.
Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией. Очень редко нитраты вызывают метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой. Препараты для сублингвального и трансдермального приема могут оказывать местное раздражающее действие. Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык может не совпадать с исчезновением ишемии миокарда. У таких больных возникает безболевая ишемия миокарда.
Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.
Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, низком АД, инфаркте миокарда, протекающем с выраженной артериальной гипотензией, кровоизлиянии в головной мозг, травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, митральном и аортальном стенозе, глаукоме, тяжелой анемии. Изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в первые 3 мес. беременности и при кормлении грудным молоком. Вливание нитроглицерина в вену опасно на фоне церебральной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.
МОЛСИДОМИН
МОЛСИДОМИН (ДИЛАСИДОМ, КОРВАТОН) — производное сиднонимина, применяется с 1972 г. Он не обладает свойствами психостимулятора в отличие от средства аналогичной химической структуры — сиднокарба.
Активные метаболиты молсидомина SIN-I и SIN-IA имеют функционально активную группу — NO, поэтому гемодинамическое действие молсидомина такое же, как у нитратов. Он снижает потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку (увеличивает эластичность крупных артерий). Улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А2), снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.
Молсидомин хорошо всасывается из полости рта и кишечника, оказывает анти-ангинальное действие через 2 — 10 мин при приеме под язык и спустя 1 ч после назначения внутрь. В печени превращается в активные метаболиты SIN-I (3-морфолиносиднонимин) и SIN-IA (N-морфолино-^ аминоацетонитрил). Длительность терапевтического эффекта молсидомина — 5 — 7 ч, период полуэлиминации — 3,5 ч. В таблетках пролонгированного действия молсидомин эффективен в течение 12 ч. Разработана лекарственная форма молсидомина для введения в вену.
Молсидомин применяют в таблетках под язык для купирования приступа стабильной стенокардии (при толерантности к нитратам), а также в таблетках внутрь для курсового лечения стабильной стенокардии, ранней постинфарктной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, легочной гипертензии, гипертонической болезни у пожилых пациентов, портальной гипертензии на почве цирроза печени.
Побочное действие молсидомина — головная боль и артериальная гипотен-зия — выражены слабее, чем при терапии нитратами. К молсидомину не возникает толерантность. Препарат противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии, кардиогенном шоке, геморрагическом инсульте, в первые 3 мес. беременности, индивидуальной непереносимости.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:
В результате этих эффектов ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают атриовентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, повышают его потребность в кислороде, суживают артерии.
Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 39. Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов Lm- типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий. Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла. Блокаторы кальциевых каналов в больших дозах тормозят освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.
Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, эфирами диариламинопропиламина (табл. 63).
Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:
Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о них приведены в табл. 64 и 65.
Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их избирательное действие на кальциевые каналы проводящей системы и сократительного миокарда или артерий. Блокаторы кальциевых каналов артерий, в свою очередь, разделяют на три генерации в зависимости от скорости развития эффекта и продолжительности действия, которые определяются временем достижения максимальной концентрации в крови, соотношением максимальной и минимальной концентраций, периодом полу элиминации, объемом распределения и особенностями реакции с каналами.
Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства вызывают следующие эффекты:
Примечание. — Мибефрадил блокирует кальциевые каналы преимущественно артерий, не вызывает симпатическую активацию, не нарушает сердечную деятельность В 1997 г. препарат мибефрадила «Позикор» был рекомендован для лечения артериальной гипертензии, стенокардии и сердечной недостаточности В настоящее время мибефрадил не применяется, так как является сильным ингибитором метаболизма в печени около 25 лекарственных средств кардиологической практики.
Таблица 64. Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий
Примечание. 0 — отсутствие эффекта, 1 — 5 — фармакологическое действие разной степени.
Верапамил замедляет восстановление активного состояния кальциевых каналов после предыдущей деполяризации. При внутривенном введении снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции сердца в меньшей степени. У больных без сердечной недостаточности верапамил, уменьшая постнагрузку на левый желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при сердечной недостаточности
создает опасность ослабления сердечной деятельности.
Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых каналах артерий. Они не нарушают восстановление проводимости после деполяризации. При прямом воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют передачу возбуждения в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно средства I генерации — нифедипина короткого действия, возникает рефлекторная тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса.
Таблица 65. Блокаторы кальциевых каналов
- грудная жаба, от angere — душить) направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучшение коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преимущественное значение, так как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений, преднагрузку и постнагрузку.
Р-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин и блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды.
НИТРАТЫ
Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки нитроглицерина. В 1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного применения. В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии. По иронии судьбы одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель.
Эфиры азотной кислоты имеют группу — С — О — NO2, эфиры азотистой кислоты — группу — ,ЗС — О — N=O.
Нитроглицерин — летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток для повышения стабильности включена микрокристаллическая целлюлоза. Срок хранения таблеток нитроглицерина составляет 2 мес. после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) представляют собой стабильные твердые вещества.
Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы. Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, препятствует образованию актомиозина (рис. 9). Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.
Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувствительность.
L-аргинин поступает в эндотелий сосудов с помощью специального транспортного механизма. Эндотелиальный металлофермент NO-синтаза окисляет аминогруппу в гуанидиновом остатке аргинина с выделением NO, при этом аргинин преобразуется в L-цитруллин. Известно 3 формы окиси азота: N0* (свободный радикал с неспаренным электроном), NO- (нитросильный радикал) и NO+ (нитросониевый радикал). Основные биологические эффекты вызывает радикал NO*. Он взаимодействует с гуанилатциклазой, гемоглобином, вызывает деструкцию ДНК, блокирует синтез нуклеиновых кислот и АТФ, инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий, окисляет сульфгидрильные группы белков. В водной среде NO окисляется в нитриты и нитраты, газообразная окись азота превращается в NO2.
Различают постоянную (эндотелиальная, нейрональная) и индуцированную изоформы NO-синтазы. Постоянная конститутивная Са2+-кальмодулинзависимая форма фермента проявляет очень низкую активность в нейронах, эндотелии, тромбоцитах, почечных клубочках, остеобластах, остеокластах. Выделение ранее синтезированной NO повышают ацетилхолин, серотонин, глутаминовая кислота, брадикинин и тромбин.
Индуцированная кальцийнезависимая форма NO-синтетазы образуется под влиянием иммуногенных и провоспалительных факторов (липополисахариды бактерий, интерферон у, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-a). При этом синтез и секреция NO продолжаются в течение нескольких часов и даже дней, превышая исходный уровень в тысячи раз.
NO участвует во многих физиологических и патологических процессах: расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов, выполняет функцию медиатора периферической и центральной нервной системы. Нитроксидергические нейроны расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким образом, NO поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитроксидергические нейроны коры больших полушарий, гиппокампа, полосатого тела и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровотоком, участвуют в процессах долгосрочной памяти и узнавания. NO выделяется из нейронов под влиянием глутаминовой кислоты в ответ на возбуждение NMDA-рецепторов.
Радикал NO* макрофагов самостоятельно и в комплексе с радикалами кислорода (пероксинитрильный радикал — ONOO-) оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы, опухолевые клетки, необходим для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления, ингибирует пролиферацию лимфоцитов. NO защищает печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пищеварительного тракта и воздуха.
Дефицит NO сопровождается артериальной и легочной гипертензией, спазмом коронарных, мозговых и периферических сосудов, развитием атеросклероза. Избыточный синтез NO возникает при септическом шоке (артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, рефрактерные к адреномиметикам), энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите и других заболеваниях.
В последнее время разработаны способы ингаляции окиси азота для неотложной терапии легочной гипертензии, респираторного дистресс-синдрома и правожелудочковой сердечной недостаточности.
Ингаляция NO в послеоперационном периоде снижает летальность при трансплантации сердца и легких, хотя создается опасность метгемоглобинемии, бронхоспазма и токсического отека легких.
При состояниях, сопровождающихся повышенным образованием NO, лечебный эффект могут оказывать ингибиторы NO-синтазы — преднизолон, метильные производные аргинина и аминогуанетидин. Последний избирательно снижает активность индуцированной формы фермента.
Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.
Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и незначительно повышают частоту сердечных сокращений. При ишемической болезни сердца венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого желудочков, конечнодиастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.
Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной недостаточности.
Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.
Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена рефлекторной симпатической активацией.
Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов:
- снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку
- (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);
- расширяют эпикардиалыше отделы коронарных артерий и повышают доставку кислорода в зоны
ишемии в глубоких слоях миокарда;
- тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах.
Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и матки.
Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.
Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечнике. Нитроглицерин при назначении внутрь в дозах, предназначенных для сублингвального приема (0,5 и 1 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологического действия. Биодоступность нитроглицерина (5 — 9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата — 20 — 25%. Биодоступность нитроглицерина в пластырях и дисках колеблется от 7 до 58% в зависимости от индивидуальных особенностей кожи и температуры окружающей среды.
Продукты биотрансформации нитроглицерина — ди- и мононитраты и их конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Динитрат глицерина оказывает гемодинамическое действие в 10 раз слабее, чем нитроглицерин. Метаболиты нитроглицерина выводятся из организма с мочой. Период полуэлиминации нитроглицерина составляет 1 — 4,4 мин., его метаболитов — 4 ч.
Изосорбида динитрат превращается в более активный продукт изосорбида-5-мононитрат (60%) и менее активное производное — изосорбида-2-мононитрат (25%). Изосорбида-5-мононитрат имеет биодоступность 100%, так как является конечным продуктом метаболизма и не участвует в процессах биотрансформации. В почках изосорбида мононитраты присоединяют глюку-роновую кислоту. Период полуэлиминации изосорбида динитрата — 1,1 — 1,3 ч, изосорбида-5-мононитрата — 4,2 ч, изосорбида- 2-мононитрата — 1,8 ч.
Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.
Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.
Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в табл. 62.
При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ, ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и флаконах).
Таблица 62. Препараты нитратов
|
Препарат |
Применение при стенокардии |
Пути введения |
Начало действия |
Продолжительность действия |
|
НИТРОГЛИЦЕРИН |
|
|
|
|
|
Таблетки, капсулы, спиртовый раствор |
Купирование приступа |
Под язык |
1 — 3 мин |
23 — 30 мин |
|
Аэрозоли НИТРОЛИНГВАЛ СПРЕЙ НИТРОМИНТ |
Купирование приступа |
Под язык |
0,5 — 1 мин |
25 — 30 мин |
|
Сополимерные пластинки ТРИНИТРОЛОНГ |
Купирование приступа, курсовое лечение |
Приклеивать в полости рта |
1,5 мин |
3 — 5 ч |
|
Буккальные таблетки СУСАДРИН СУСКАРД |
Курсовое лечение |
За щеку |
3 мин |
3 — 5 ч |
|
Таблетки НИТРОГРАНУЛОНГ НИТРОКОР НИТРОНГ ФОРТЕ СУСТАК ФОРТЕ СУСТОНИТ ФОРТЕ |
Курсовое лечение |
Внутрь |
20 — 45 мин |
2 — 6 ч |
|
Спансулы ГИЛУСТЕНОН НИТРО-МАК РЕТАРД НИТРОМИНТ |
Курсовое лечение |
Внутрь |
20 — 45 мин |
5 — 6 ч |
|
Мази НИТРО 2% НИТРОБИД НИТРОНГ |
Курсовое лечение |
На кожу |
15 — 60 мин |
3 — 4 ч |
|
Пластыри и диски ДЕПОНИТ НИТРО ДЕРМ TTS НИТРОДИСК ТРАНСДЕРМ НИТРО |
Курсовое лечение |
На кожу |
1 — 2 ч |
8 — 12 ч |
|
ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ |
||||
|
Аэрозоли АЭРОСОНИТ ИЗОКЕТ СПРЕЙ ИЗО-МАК СПРЕЙ |
Купирование приступа |
На слизистую оболочку щеки |
2 — 3 мин |
1 ч |
|
Таблетки ДИНАМЕНТ ИЗО-МАК |
Курсовое лечение |
Под язык |
3 — 5 мин |
1 — 2 ч |
|
Сополимерные пластинки ДИНИТРОСОРБИЛОНГ |
Курсовое лечение |
Приклеивать в полости рта |
20 мин |
5 — 8 ч |
|
Таблетки ИЗОДИНИТ ИЗОКЕТ ИЗО-МАК КАРДИКЕТ НИТРОСОРБИД СОРБИДИН |
Курсовое лечение |
Внутрь |
15 — 45 мин |
3 — 5 ч |
|
Таблетки и капсулы пролонгированного действия ИЗОКЕТ РЕТАРД ИЗО-МАК РЕТАРД КАРДИКЕТ РЕТАРД |
Курсовое лечение |
Внутрь |
1 ч |
8 — 12 ч |
|
Аэрозоль ИЗО-МАК ТД СПРЕЙ |
Курсовое лечение |
На кожу |
1 ч |
12ч |
|
Крем ИЗОКЕТ |
Курсовое лечение |
На кожу |
1ч |
12ч |
|
ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ |
||||
|
Таблетки ИЗОМОНАТ ИМДУР МОНИЗИД МОНОЧИНКВЕ |
Курсовое лечение |
Внутрь |
30 — 45 мин |
4 — 8 ч |
|
Таблетки и капсулы пролонгированного действия МОНОЧИНКВЕ РЕТАРД ОЛИКАРД РЕТАРД ЭФОКС ЛОНГ |
Курсовое лечение |
Внутрь |
1 — 2 ч |
10 — 12 ч |
Критерии эффективности нитратов — легкая головная боль, увеличение частоты сердечных сокращений на 7 — 10 в мин, снижение систолического АД на 10 — 15 %, уменьшение частоты и количества приступов стенокардии, рост толерантности к физической нагрузке, исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ. Примерно 1/4 больных стенокардией изначально рефрактерна к лечению нитратами.
При регулярной терапии у 50 — 60% больных развивается толерантность (привыкание) к нитратам. Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем — к антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность вызывают нитраты длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с нитроглицерином («Нитродерм») появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность не развивается, применение этого средства два раза в день вызывает толерантность через 2 нед., в случае приема четыре раза в день толерантность наступает спустя 1 нед. Постоянная внутривенная инфузия нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65 % больных.
Механизмы толерантности к нитратам следующие (рис. 10):
- нарушается восстановление нитратов вследствие истощения ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов (в процессе преобразования группы — NO2 в группу — NO сульфгидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные группы);
- NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;
- снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ фосфодиэстеразой;
- из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор — эндотелин-1;
- происходит рефлекторная активация симпатической нервной системы (повышается концентрация сосудосуживающих веществ — катехоламинов, ренина, ангиотензина II);
- ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей крови.
Для предупреждения толерантности используют следующие методы:
- увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;
- назначают нитраты средней продолжительности действия непосредственно перед ожидаемой физической нагрузкой, с интервалом 6 — 8 ч (больные стабильной стенокардией не получают препараты на ночь);
- чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток;
- применяют корректоры — донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин, метионин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), мочегонные средства.
После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром «раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение периода изгнания.
Длительная непрерывная терапия нитратами
Истощение Повышенное Рефлекторная Повышенное запасов SH- образование 0{ активация высвобожде- групп в гладко- в эндотелиаль- ренин- ние зндоте-
мышечных ных и гладкомы- ангиотензино- лина-1 из клетках шечных клетках вой системы эндотелиальных клеток
Уменьшение Ускоренная Повышенное
превращения инактивация образование
нитратов в N0 N0 ангиотензина II
Снижение содержания Са2+ в гладкомышечных клетках
I
Ослабление активации гуанилатциклазы и уменьшение образования цГМФ
I
Ослабление вазодилатации Усиление вазоконстрикции
Толерантность к нитратам
Рис. 10. Механизмы толерантности к нитратам и места приложения действия лекарственных средств, способных ослаблять толерантность к эффектам нитратов. 1 — донаторы сульфгидрильных групп; 2 — ингибиторы АГ1Ф; 3 — блокаторы А Т\ -рецепторов ангиотензина; 4 — апрессин. АГ1Ф — аншотензинпревращающий фермент; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат; SH — сульфгидрильные группы; NO — окись азота; 02~ — супероксидный радикал
Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи (синдром рикошета, withdrawal, rebound). У больных значительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом
(быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного действия. Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови снижается плавно.
Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием (лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль, увеличивая внутричерепное давление. Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и повышением их проницаемости. В качестве корректоров применяют венотонизирующие средства — ментол (входит в состав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные противовоспалительные препараты.
Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией. Очень редко нитраты вызывают метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой. Препараты для сублингвального и трансдермального приема могут оказывать местное раздражающее действие. Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык может не совпадать с исчезновением ишемии миокарда. У таких больных возникает безболевая ишемия миокарда.
Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.
Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, низком АД, инфаркте миокарда, протекающем с выраженной артериальной гипотензией, кровоизлиянии в головной мозг, травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, митральном и аортальном стенозе, глаукоме, тяжелой анемии. Изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в первые 3 мес. беременности и при кормлении грудным молоком. Вливание нитроглицерина в вену опасно на фоне церебральной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.
МОЛСИДОМИН
МОЛСИДОМИН (ДИЛАСИДОМ, КОРВАТОН) — производное сиднонимина, применяется с 1972 г. Он не обладает свойствами психостимулятора в отличие от средства аналогичной химической структуры — сиднокарба.
Активные метаболиты молсидомина SIN-I и SIN-IA имеют функционально активную группу — NO, поэтому гемодинамическое действие молсидомина такое же, как у нитратов. Он снижает потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку (увеличивает эластичность крупных артерий). Улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А2), снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.
Молсидомин хорошо всасывается из полости рта и кишечника, оказывает анти-ангинальное действие через 2 — 10 мин при приеме под язык и спустя 1 ч после назначения внутрь. В печени превращается в активные метаболиты SIN-I (3-морфолиносиднонимин) и SIN-IA (N-морфолино-^ аминоацетонитрил). Длительность терапевтического эффекта молсидомина — 5 — 7 ч, период полуэлиминации — 3,5 ч. В таблетках пролонгированного действия молсидомин эффективен в течение 12 ч. Разработана лекарственная форма молсидомина для введения в вену.
Молсидомин применяют в таблетках под язык для купирования приступа стабильной стенокардии (при толерантности к нитратам), а также в таблетках внутрь для курсового лечения стабильной стенокардии, ранней постинфарктной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, легочной гипертензии, гипертонической болезни у пожилых пациентов, портальной гипертензии на почве цирроза печени.
Побочное действие молсидомина — головная боль и артериальная гипотен-зия — выражены слабее, чем при терапии нитратами. К молсидомину не возникает толерантность. Препарат противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии, кардиогенном шоке, геморрагическом инсульте, в первые 3 мес. беременности, индивидуальной непереносимости.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:
- в синусном и атриовентрикулярном узлах вызывают деполяризацию;
- в кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, создают возможность взаимодействия актина и миозина, активируют АТФ-азу миофибрилл;
- в гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активируют киназу легких цепей миозина, что увеличивает фосфорилирование легких цепей миозина, вступающих в реакцию с актином.
В результате этих эффектов ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают атриовентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, повышают его потребность в кислороде, суживают артерии.
Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 39. Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов Lm- типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий. Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла. Блокаторы кальциевых каналов в больших дозах тормозят освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.
Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, эфирами диариламинопропиламина (табл. 63).
Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:
- блокаторы открытых кальциевых каналов сердца — производные фенилалкиламина;
- блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц — производные 1,4- дигидропиридина;
- блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций — производные бензотиазепина.
Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о них приведены в табл. 64 и 65.
Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их избирательное действие на кальциевые каналы проводящей системы и сократительного миокарда или артерий. Блокаторы кальциевых каналов артерий, в свою очередь, разделяют на три генерации в зависимости от скорости развития эффекта и продолжительности действия, которые определяются временем достижения максимальной концентрации в крови, соотношением максимальной и минимальной концентраций, периодом полу элиминации, объемом распределения и особенностями реакции с каналами.
Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства вызывают следующие эффекты:
- повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коронарные артерии, устраняют коронароспазм, улучшают функцию коллатералей;
- уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все средства);
Таблица 63. Химическое строение и фармакологические свойства блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов
|
Химическая группа |
Блокаторы кальциевых каналов L-типа |
Блокаторы кальциевых каналов L-типа с дополнительными свойствами |
|
Производные фенилалкиламина |
Анипамил Верапамил Галлопамил Девапамил Ронипамил |
Тиапамил (блокатор натриевых каналов) Фалипамил (блокатор синусного узла) |
|
Производные дигидропиридина |
Амлодипин Лацидипин Лерканидипин Манидипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Нифедипин Риодипин Фелодипин |
Исрадипин (блокатор каналов Л-типа) Нигулдипин (активатор калиевых каналов) |
|
Производные бензотиазепина |
Дилтиазем Клентиазем |
|
|
Эфиры диариламинопропиламина |
|
Бепридил (блокатор натриевых и калиевых каналов) |
|
Производные тетралина |
|
Мибефрадил (блокатор каналов Г-типа)1 |
|
Препараты другого химического строения |
Дипротеверин |
Допропидил (блокатор натриевых и калиевых каналов) Монатепил а1-адреноблокатор) |
Примечание. — Мибефрадил блокирует кальциевые каналы преимущественно артерий, не вызывает симпатическую активацию, не нарушает сердечную деятельность В 1997 г. препарат мибефрадила «Позикор» был рекомендован для лечения артериальной гипертензии, стенокардии и сердечной недостаточности В настоящее время мибефрадил не применяется, так как является сильным ингибитором метаболизма в печени около 25 лекарственных средств кардиологической практики.
Таблица 64. Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий
|
Препарат |
Расширение коронарных и периферических артерий |
Снижение сократимости миокарда |
Снижение автоматизма синусного узла |
Снижение атриовентрикулярной проводимости |
Снижение потребности сердца в кислороде |
|
Верапамил |
4 |
4 |
5 |
5 |
5 |
|
Нифедипин |
5 |
1 |
1 |
0 |
3 |
|
Никардипин |
5 |
0 |
1 |
0 |
4 |
|
Нимодипин |
5 |
1 |
1 |
0 |
4 |
|
Дилтиазем |
3 |
2 |
5 |
4 |
5 |
Примечание. 0 — отсутствие эффекта, 1 — 5 — фармакологическое действие разной степени.
- удаляют Н+ и продукты анаэробного гликолиза из зоны ишемии;
- ослабляют активирующее влияние ионов кальция на лизосомальные протеолитические ферменты и АТФ-азу в зоне ишемии миокарда, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофибрилл и митохондрий (кардиопротективное действие);
- восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ишемии в период реперфузии;
- ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;
- проявляют антиагрегантные и противоатеросклеротические свойства.
Верапамил замедляет восстановление активного состояния кальциевых каналов после предыдущей деполяризации. При внутривенном введении снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции сердца в меньшей степени. У больных без сердечной недостаточности верапамил, уменьшая постнагрузку на левый желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при сердечной недостаточности
создает опасность ослабления сердечной деятельности.
Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых каналах артерий. Они не нарушают восстановление проводимости после деполяризации. При прямом воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют передачу возбуждения в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно средства I генерации — нифедипина короткого действия, возникает рефлекторная тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса.
Таблица 65. Блокаторы кальциевых каналов
|
Препарат |
Коммерческие названия |
Биодос тупнос ть,% |
Связь с белкам и крови, % |
Период полуэл иминац ии, ч |
Пути элиминации |
Особенности действия |
|
|
Блокаторы кальциевых каналов сердца |
|||||||
|
ВЕРАПАМИЛ |
ВЕРАКАРД ИЗОПТИН ЛЕКОПТИН ФИНОПТИН |
10-30 |
90 |
3-7 |
С мочой и желчью, образует активный метаболит- норверапамил |
Снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость |
|
|
Блокаторы кальциевых каналов артерий |
|||||||
|
I генерация |
|||||||
|
НИФЕДИПИН |
АДАЛАТ КОРДАФЕН КОРДАФЛЕКС КОРДИПИН КОРИНФАР НИФЕКАРД |
50 |
90-95 |
2-4 |
70-80% с мочой, 15% с желчью в виде неактивных метаболитов |
Вызывает выраженную симпатическую активацию, незначительно проникает в ЦНС |
|
|
II генерация |
|||||||
|
ИСРАДИПИН |
ЛОМИР |
15-24 |
95 |
9 |
60-65 % с мочой, 20-30% с желчью в виде неактивных метаболитов |
Вызывает слабую симпатическую активацию |
|
|
НИКАРДИПИН |
ЛИЗАНИРК НЕРДИПИН |
35 |
97 |
1-4 |
60% с мочой, 35 % с желчью в виде неактивных метаболитов |
больше расширяет коронарные сосуды, чем периферические, вызывает слабую симпатическую активацию |
|
|
НИМОДИПИН |
НЕМОТАН НИМОТОП |
13 |
95 |
8-9 |
1 % с мочой в неизмененном виде, 99% с желчью в виде неактивных метаболитов |
Хорошо проникает в ЦНС, избирательно расширяет сосуды головного мозга, оказывает ноотропное действие, препятствует перегрузке нейронов ионами кальция и гибели нервных клеток, применяется при мигрени и субарахноидальном кровоизлиянии |
|
|
НИТРЕНДИПИН |
УНИПРЕС |
60-70 |
98 |
8-12 |
30% с мочой, 70% с желчью в виде неактивных метаболитов |
Вызывает слабую симпатическую актива Источник: Венгеровский А.И., «Лекции по фармакологии» 2007 А так же в разделе « Лекция 44 АНТИАНГИНАЛЫНЫЕ СРЕДСТВА (НИТРАТЫ, МОЛСИДОМИН, БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ) »
| |