Осложнения атеросклероза — инфаркт миокарда, мозговой инсульт и заболевания периферических сосудов — в 50 % случаев являются причиной смерти больных в разных странах мира. В США от атеросклеротической ишемической болезни сердца каждую минуту умирает один житель. У миллионов людей атеросклероз нарушает качество жизни, вызывая стенокардию, сердечную недостаточность, перемежающуюся хромоту, эпизоды нарушения мозгового кровообращения. Средний возраст человека мог бы достигать 100 лет, если бы человек не заболевал атеросклерозом так рано и в такой быстро протекающей форме.
Еще в 1913 — 1915 гг. молодые врачи Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Н. Н. Аничков и С. С. Халатов сформулировали инфильтративную теорию атеросклероза, согласно которой «без холестерина не может быть атеросклероза».
В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях доказано, что при высоком уровне холестерина в крови (gt; 200 мг/дл) увеличиваются риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и число вызванных ими фатальных случаев. Неблагоприятное прогностическое значение имеет, прежде всего, высокое содержание холестерина в липопротеинах низкой плотности, участвующих в образовании, дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбогенезе. В развитии атеросклероза доказано также участие гипертриглицеридемии и дефицита липопротеинов высокой плотности.
Гиполипидемические средства безотлагательно назначают пациентам с высоким уровнем холестерина в крови при наличии ишемической болезни сердца, атеросклероза мозговых и периферических сосудов, аневризмы брюшной аорты или сахарного диабета типа 2. Это положение не означает отказа от немедикаментозных мероприятий, направленных на изменение образа жизни, включая диету с ограниченным содержанием холестерина. У пациентов без клинических симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, но с несколькими факторами риска или одним выраженным фактором терапию начинают с немедикаментозных методов. Если в течение трех месяцев липидный профиль не нормализуется, прибегают к назначению гиполипидемических средств. При отсутствии факторов риска, но неблагоприятном семейном анамнезе (заболевания сердечно-сосудистой системы или сахарный диабет у родственников в молодом возрасте) немедикаментозное лечение продолжают на протяжении одного года.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ
Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 74).
В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды — эфиры холестерина и триглицериды образуют гидрофобное ядро, полярные липиды — холестерин и фосфолипиды совместно с амфипатическими белками — аполипопротеинами располагаются в гидрофильном поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов.
Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).
Экзогенный путь — всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов. Они образуются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и аполипопротеином 5-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. После секреции хиломикроны получают аполипопротеины А-I, A-II, A-IV, C-II/C-III и Е. В крови триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов — липопротеидлипазы. Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся остатками хиломикронов (ремнанты). Эти остатки захватываются гепатоцитами при участии рецепторов апо В/Е.
Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат холестерин и аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови
присоединяются апо Е и апо С-П/С-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной липопротеидлипазой (ее активатор — апо С-II). Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.
Таблица 74. Классы липопротеинов

Класс липопротеинов	Плотность, г/мл	Диаметр, нм	Основные липиды	Основные аполипо- протеины	Подвижность при электрофорезе
Хиломикроны	lt;0,95	80 — 120	Пищевые триглицериды	Апо B-48 Апо А-I Апо А-II Апо А-IV Апо C-II/C-III Апо E	Остаются на линии старта
ЛПОНП	lt; 1,006	30 — 80	Эндогенные триглицериды	Апо В-100 Апо E Апо C-II/C-III	Пре-Р
Липопротеины промежуточной плотности	1,006 — 1,019	23 — 35	Эфиры холестерина, триглицериды	Апо В-100 Апо E Апо C-II/C-III	Медленные пре-в
ЛПНП	1,019 — 1,063	16 — 25	Эфиры холестерина	Апо В-100	в
ЛПВП	1,063 — 1,210	5 — 12	Эфиры холестерина, фосфолипиды	Апо А-I Апо А-II Апо C-II/C-III	а
Липопротеин (а)	1,055 — 1,086	30	Эфиры холестерина	Апо В-100 Апо (а)	Медленный пре-в

Примечание. ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности.
ЛПНП, состоящие из эфиров холестерина и аполипопротеина В-100, являются основным переносчиком эндогенного холестерина от печени к периферическим тканям (транспортируют 60 — 70 % общего холестерина плазмы). Их период полуэлиминации составляет 2,5 дня. Открыты два основных пути метаболизма ЛПНП. Первый путь осуществляется при участии аполипопротеина В- 100, который обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75 % частиц ЛПНП из циркуляции с помощью рецепторов апо В/Е печени, надпочечников, гладких мышц и фибробластов. В клетках ЛПНП освобождают свободный холестерин, снижающий экспрессию генов рецепторов ЛПНП.
Больные семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы апо В/Е, не реагируют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина. За это открытие американские ученые Майкл Стюарт Браун и Джозеф Леонард Голдстайн в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.
Альтернативный путь метаболизма ЛПНП — перекисное окисление. Перекисно- модифицированные ЛПНП плохо распознаются рецепторами апо В/Е, но быстро распознаются и захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов (англ. scavenger — мусорщик). Этот путь метаболизма не подавляется при избытке внутриклеточного холестерина.
Атерогенность ЛПНП зависит от размера частиц. Мелкие плотные частицы (фенотип В) отличаются высокой атерогенностью за счет избытка сиаловой кислоты, связывающейся с пептидогликанами сосудистой стенки. Такие ЛПНП слабо взаимодействуют с рецепторами апо В/Е, имеют длительный период полуэлиминации, стимулируют синтез тромбоксанов, в значительной степени подвержены перекисному окислению. Крупные и плавучие частицы ЛПНП (фенотип А) менее способны вызывать атеросклероз.
ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами А-I и А-II. Фермент плазмы крови лецитин-холестерин ацилтрансфераза этерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. По мере накопления эфиров холестерина дисковидные частицы ЛПВП превращаются в сферические.
ЛПВП переносят холестерин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Захват холестерина происходит при участии рецепторов апо А и скэвенджер-рецепторов. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами стенки артерий.
Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гликопротеина — апо (а). Последний представляет собой мутантную форму плазминогена.
Таким образом, липопротеины крови можно разделить на три группы в зависимости от атерогенных свойств:

• атерогенные липопротеины — остатки хиломикронов, липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП и липопротеин (а);
• неатерогенные липопротеины — хиломикроны и ЛПОНП;
• антиатерогенные липопротеины — ЛПВП.

В ЛПОНП находится 10 — 15% холестерина сыворотки крови, в ЛПНП — 60 — 70 %, в ЛПВП — 20 — 30 %. Уровень холестерина в ЛПНП оценивают как более надежный показатель риска ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, повышение холестерина в ЛПВП на 1 мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2 — 3 %. Если содержание холестерина ЛПВП
составляет 60 мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется. Гиперлипидемии классифицируют на первичные, или генетически обусловленные, и вторичные (табл. 75, 76).
Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляшки — накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛПНП. Структура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окисления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофагов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов, макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоляцию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, факторы роста и молекулы адгезии — интерлейкины-1, 2,6 и 8, фактор некроза опухоли-а, интерферон у, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелии-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки развивается пристеночный или окклюзирующий тромбоз.
Цель современной гиполипидемической терапии — нормализация повышенного уровня атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в антиатерогенных ЛПВП (табл. 77). Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• статины — ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А;
• секвестранты желчных кислот;
• никотиновую кислоту;
• фибраты.

Данные фундаментальных фармакологических исследований последних лет обозначили интересные перспективы в лечении пациентов с нарушениями обмена липидов. Открыты ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина в гепатоциты, активаторы холестерин-7- гидроксилазы, катализирующей синтез желчных кислот. Выбор гиполипидемических средств при различных типах гиперлипидемии представлен в табл. 78.
Таблица 75. Первичные (семейные) гаперлипидемии

Состояние	Тип наследования	Нарушения спектра липопротеинов	Патогенез	Клиника
ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ
Семейный дефект липопротеидлипазы (фенотип V)	АР	| хиломикронов	Сниженный липолиз ТГ вследствие дефекта липопротеидлипазы	Эруптивные ксантомы, панкреатит

Семейная гипертриглицеридемия (фенотип IV)	АД	t ЛПОНП, реже — хиломикронов	Повышенная секреция ЛПОНП, обогащенных ТГ	Эруптивные ксантомы, панкреатит, атеросклероз
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
Семейная гиперхолестеринемия	АД	tt ЛПНП	Дефект рецепторов ЛПНП, сниженный клиренс липо протеинов промежуточной плотности и ЛПНП	Ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы, атеросклероз
Семейный дефект аполипопротеина В	АД	tt ЛПНП	Мутация гена рецепторов апо В/Е, сниженный клиренс липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП	Ксантомы сухожилий, атеросклероз
Полигенная гиперхолестеринемия (фенотип На)		t ЛПНП	Неизвестен	Атеросклероз
СМЕШАННЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Семейная комбинированная гиперлипидемия (фенотипы IIb и IV)	АД	t ЛПОНП и/или лпнп 4 лпвп	Повышенная секреция ЛПОНП и/или ЛПНП	Ксантомы сухожилий, атеросклероз в пожилом возрасте
Дисбеталипопротеинемия (фенотип III)	АР	t липопротеинов промежуточной плотности, t хиломикронов, 4 ЛПНП, 4 ЛПВП	Мутация гена апо Е2 с нарушением катаболизма липопротеинов, обогащенных ТГ	Эруптивно-туберозные ксантомы, ксантомы кистей, атеросклероз в молодом возрасте

Примечание к табл. 75 и 76: | — повышение, | — снижение, АД — аутосомно-доминантный, АР

• аутосомно-рецессивный, ТГ — триглицериды, ХС — холестерин, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности; липопротеин X — аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

Таблица 76. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии

Условия возникновения	Нарушения спектра липидов	Нарушения спектра липопротеинов
Сахарный диабет	t ТГ	t ЛПОНП, 1ЛПВП (± хиломикроны)
Нефротический синдром	t ХС (±^ГГ)	t лпонп ^ЛПОНП)
Уремия	t ТГ	t ЛПОНП, 4 ЛПВП
Г ипотиреоз	t ХС (±^ГГ)	t лпнп (±tmoHn)
Обструктивные заболевания печени	t ХС	t липопротеина X
Алкоголизм	t ТГ	t ЛПОНП, (±t хиломикронов)
Прием оральных контрацептивов	t ТГ	t ЛПОНП, 4 ЛПВП
Прием в-адреноблокаторов	t ТГ	t ЛПОНП,4 ЛПВП
Прием изотретиноина (13-цис-ретиноевая кислота)	t ТГ	t ЛПОНП, 4 ЛПВП (± хиломикроны)

Таблица 77. Влияние гиполипидемических средств на содержание липидов и липопротеинов в плазме крови

Препарат	Холестерин	Триглицериды	ЛПОНП	ЛППП	ЛПНП	ЛПВП
Статины	4	4	4	4	4	t
Секвестранты желчных кислот	4	0 или 4			4	t
Кислота никотиновая	4	4	4	4	4	t
Гемфиброзил	4	4	4	4	0 или 4	t
Другие фибраты	4	4	4		4	t

Примечание. t — повышение, 4 — снижение, 0 — отсутствие изменений, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП

• липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности
  

Наряду с гиперлипидемией фактором риска атеросклероза является высокий уровень в крови гомоцистеина — серосодержащей аминокислоты, продукта деметилирования метионина. Гомоцистеин усиливает перекисное окисление липопротеинов низкой плотности, снижает активность фермента антиперекисной защиты глутатионпероксидазы, тормозит эндотелиальную продукцию окиси азота и простациклина, вызывает пролиферацию гладких мышц сосудов, стимулирует агрегацию тромбоцитов и свертывание крови. Для коррекции гипергомоцистеинемии применяют кислоту фолиевую, витамины В12 и В6. Витамин В12 является кофактором метионинсинтетазы, витамин В6 как кофактор цистионин-в- синтетазы способствует превращению гомоцистеина в цистеин, экскретируемый с мочой.
Таблица 78. Выбор гиполипидемических средств в зависимости от типа гиперлипидемии

Характер гиперли-пидемии	Препараты первого ряда	Препараты второго ряда	Комбинации препаратов
Гипертриглицеридемии	Фибраты, эндурацин1	Статины	Фибраты + статины2 Фибраты + 3 эндурацин
Г иперхолестеринемии	Статины	Фибраты, эндурацин	Статины + фибраты
Комбинированные гиперлипидемии	Статины, фибраты	Эндурацин	Статины + фибраты Статины + эндурацин4 Фибраты + эндурацин

Примечание. — эндурацин представляет собой препарат кислоты никотиновой длительного действия; 2 — при комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза;3 — при комбинации фибратов и эндурацина возрастает гепатотоксичность;4 — при комбинации статинов и эндурацина создается риск миопатии и печеночной недостаточности.
СТАТИНЫ
Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Благодаря им впервые в истории медицины достигнута стратегическая цель — сокращение кардиологической и общей летальности у ранее бесперспективной когорты больных коронарным, мозговым и периферическим атеросклерозом.
Первый препарат группы статинов — мевастатин (оригинальное название — компактин) был выделен Endo в 1976 г. из культуры грибов Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum. Ловастатин является продуктом жизнедеятельности грибов AsperGillus terreus и Monascus ruber, симвастатин и правастатин также имеют грибковое происхождение, но их молекула модифицирована. Остальные статины получают химическим синтезом. Характеристика статинов представлена в табл. 79.
Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.
Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным метаболитам стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блокируют НАДФ»Н-зависимую редуктазу ГМГ-КЬА — фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина — мевалоновую кислоту.
Таблица 79. Статины

Препарат	Коммерчески е названия	Суточн ая доза, мг*	Биодоступ ность, %	Связь с белками , %	Период полуэлим инации,ч	Элиминация
1. Статины, содержащие лактон
ЛОВАСТАТИН	МЕВАКОР РОВАКОР ХОЛЕТАР	10 — 20	30	95	3	10 % — с мочой, 83 % — с желчью в виде малоактивных метаболитов
СИМВАСТАТИН	ЗОКОР	5 — 10	25	95	10	13 % — с мочой, 60 % — с желчью в виде малоактивных метаболитов
2. Статины, содержащие оксикислоту
АТОРВАСТАТИН	ЛИПРИМАР	2,5	12	98	14	Образует два активных метаболита, 80% выводится с желчью

ПРАВАСТАТИН	ЛИПОСТАТ	10 — 20	34	50	1,5 — 2	20% — с мочой, 70% — с желчью в виде малоактивных метаболитов
РОЗУВАСТАТИН	КРЕСТОР	2	20	88	20	Выводится в неизмененном виде с мочой
ФЛУВАСТАТИН	ЛЕСКОЛ	20-40	24	98	1,4 — 3,2	6% — с мочой, 93 % — с желчью в виде неактивных метаболитов

Примечание. *- снижает содержание ЛПНПна25%.
Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоА, поэтому продукция холестерина компенсаторно возрастает.
Гены, кодирующие синтез рецепторов ало В/Е, имеют стероидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез рецепторов, участвующих в захвате из крови апо В- 100-содержащих липопротеинов — ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности). В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных статинами, активность рецепторов апо В/Е увеличивалась почти вдвое.
Статины через 3 — 4 нед. курсового приема уменьшают в крови количество холестерина ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности на 25 — 45 %, триглицеридов ЛПОНП — на 10 — 30%, повышают содержание холестерина ЛПВП на 8 — 10%. Препарат группы «суперстатинов» розувастатин снижает содержание холестерина ЛПНП на 50 — 65 %, триглицеридов ЛПОНП — на 37 — 40%, повышает количество холестерина ЛПВП на 6 — 18 %, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур. Статины, за исключением аторвастатина и розувастатина, не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда отсутствуют рецепторы апо В/Е. После трансплантации печени этим пациентам лечебное влияние статинов возобновляется.
Статины оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, стабилизируют атеросклеротические бляшки и уменьшают их размер, подавляют тромбообразование, стимулируют фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии. Такие не обусловленные гиполипидемическим действием эффекты статинов обозначают как плеотропные эффекты.
Статины тормозят перекисное окисление ЛПНП, миграцию пенистых макрофагов в субэндотелиальное пространство, пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают количество Т-лимфоцитов в липидной сердцевине атеросклеротической бляшки, увеличивают в ее покрышке содержание коллагеновых волокон и уменьшают активность металлопротеиназ, что повышает стабильность. Биохимический механизм противовоспалительного действия статинов обусловлен, как и механизм гиполипидемического влияния, нарушением синтеза холестерина. Как известно, мевалонат, образование которого задерживают статины, является предшественником нестероидных изопреноидов. Последние через цепь промежуточных взаимодействий тормозят функцию ядерных рецепторов
PPARa (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Этот эффект ослабляется под
влиянием статинов, и таким образом они повышают экспрессию рецепторов PPARa. Активация рецепторов сопровождается торможением продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии клеток.
Статины снижают в крови уровень С-реактивного белка. Этот негликозилированный белок синтезируется под влиянием интерлейкина-6 не только в гепатоцитах, но и в атеросклеротических бляшках. Высокое содержание С-реактивного белка ассоциируется с тяжелым воспалительным и атеросклеротическим поражением артерий. Этот белок тормозит в эндотелии синтез окиси азота, простациклина, повышает продукцию интерлейкинов-6 и 8, эндотелина-1, молекул клеточной адгезии, активирует миграцию макрофагов в субэндотели альный слой и пролиферацию гладкомышечных клеток.
Статины быстро всасываются из кишечника (от 30 до 98 % дозы). Прием пищи увеличивает всасывание ловастатина и не изменяет биодоступность других статинов. 85 % поступившей в кровь дозы задерживается в печени при первом пассаже. В гепатоцитах ловастатин, симвастатин и аторвастатин окисляются изоферментом ЗА4 цитохрома Р-450. Аторвастатин преобразуется в активные метаболиты, обеспечивающие 70 % ингибирования редуктазы ГМГ-КоА Правастатин и флувастатин окисляются изоферментом 2С9. Метаболиты статинов экскретируются с мочой и
желчью.
Статины рассматривают как средства первого выбора при гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии. Препараты назначают однократно в вечернее время, после ужина, так как синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Отмена статинов сопровождается возвратом высокого уровня холестерина в ЛПНП, поэтому лечение проводят пожизненно. Добавление статинов к неотложной терапии рационально при острых коронарных синдромах.
Статины хорошо переносятся больными при длительном назначении. Только у 1 % больных они оказывают гепатотоксическое действие с дозозависимым ростом в крови активности аминотрансфераз (необходим контроль над функцией печени). У 0,1 % пациентов, леченных статинами, развиваются миалгия, миозит, в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз (повышение активности креатинфосфокиназы крови в 10 раз, рост содержания креатина) и почечная недостаточность вследствие миоглобинурии. Реже других статинов миопатию вызывают флувастатин и розувастатин. Риск появления миопатии возрастает в пожилом возрасте, при гриппе, почечной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, сочетании статинов с фибратами, кислотой никотиновой, дилтиаземом, циклоспорином и макролидами.
Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, — ловастатин и симвастатин — могут вызывать бессонницу.
Другие побочные эффекты статинов — диспепсические расстройства, аллергические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.
Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения больших операций.
Церивастатин (липобай) в 2001 г. был отозван с фармацевтического рынка, как вызывающий мышечные осложнения в 80 раз чаще, чем другие статины. Это связано с особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики. Церивастин отличается в группе статинов наиболее высокой биодоступностью, преобразованием в три активных метаболита при участии цитохрома Р-450 ЗА4, способностью нарушать биоэнергетику скелетных мышц. Этот препарат ингибирует редуктазу ГМГ- КоА в одинаковой степени в гепатоцитах и фибробластах[XIX], потенцирует миопатию, вызываемую фибратами.
СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол:

• КОЛЕСТИРАМИН (КОЛЕСТРОЛ)
• КОЛЕСТИПОЛ (КОЛЕСТИД)

Колестирамин — основание, сополимер стирола и дивинилбензола, содержит четвертичные аммонийные группы. Колестипол — сополимер диэтилентриамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана с вторичными и третичными аммонийными группами. Оба препарата не растворимы в воде, но чрезвычайно гигроскопичны.
Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, заменяя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. В результате прерывается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (как известно, 97 % их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).
Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени:

• увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;
• на фоне сниженного содержания холестерина возрастает количество рецепторов апо В/Е;
• происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоА с усилением синтеза холестерина;
• повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в составе ЛПОНП.

Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестерина ЛПНП на 10 — 35 %с
максимальным эффектом через две недели терапии, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5 %. На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает, но спустя несколько недель возвращается к норме.
Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе, устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при лучевой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.
Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивного действия.
Секвестранты желчных кислот назначают при семейной гиперхолестеринемии и для ликвидации кожного зуда у больных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Препараты в форме порошка (колестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после разведения в воде или соке, либо вместе с сочными фруктами.
Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови, семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы ЛПНП, а также при полной обструкции желчевыводящего протока.
Побочное действие секвестрантов желчных кислот — запоры, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), рост активности печеночных аминотрансфераз в крови, образование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.
Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов); нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой гипертриглицеридемии и индивидуальной непереносимости.
Клинические испытания проходят новые секвестранты желчных кислот — колестимид и колесевилам. Они обладают более выраженным гиполипидемическим эффектом и лучше переносятся, чем колестирамин и колестипол.
ЭЗЕТИМИБ (ЭЗЕТРОЛ), подавляя всасывание в кишечнике холестерина и аналогичных фитостеролов, снижает уровень холестерина в ЛПНП, повышает его присутствие в ЛПВП, компенсаторно активирует редуктазу ГМГ-КоА. В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает содержание триглицеридов в крови, не нарушает энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, всасывание жирорастворимых витаминов и лекарственных средств. При комбинированном применении эзетимиба со статинамиусиливается как гипохолестеринемический,так и противовоспалительный эффект последних. Эзетимиб хорошо переносится больными.
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955 г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту — водорастворимый витамин В3 или РР, участвующий              в              синтезе              никотинамидадениндинуклеотида              (НАД)              и
никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.
Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

• ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в

печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;

• увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопротеидлипазы;
• снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники — ЛПОНП;
• повышает уровень ЛПВП, задерживая печеночную элиминацию аполипопротеина А-I по

рецепторному пути.
Кислота никотиновая в дозах 3 — 6 г/день уменьшает количество холестерина ЛПНП на 15 — 25% через 3 — 5 нед. терапии, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП на 20 — 80% спустя 1 — 4 дня, повышает содержание холестерина ЛПВП на 10 — 20%, предотвращает появление липопротеина (а).
Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20 % ее дозы связано с белками крови. Выводится в неизмененном виде почками с периодом полуэлиминации 45 мин. Кумуляция кислоты никотиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.
Кислоту никотиновую назначают при изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным д