ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Кумуляция
Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных лекарственных средств, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого действия.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за сутки:
?л              ,              Iieiay              oaQaiaaoe^апёауaica • EY%
Iiaaaoaeaa риау aica =
100%
КЭ — коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).
Относительная материальная кумуляция развивается при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.
Примеры функциональной кумуляции — хронический алкоголизм при злоупотреблении спиртом этиловым; паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.
Привыкание (толерантность)
Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.
Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное) привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.
В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.
Фармакокинетические механизмы привыкания

1. Нарушение всасывания

Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при наличии щелочной среды кишечного сока. При повторных приемах мышьяк, вызывая воспалительный процесс (энтерит), создает кислую среду в кишечнике. Это уменьшает резорбтивное токсическое действие
(собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах, переносят 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе 2 мг вызывает гибель).

2. Изменение активности ферментов метаболизма

Индукция ферментов метаболической трансформации сопровождается привыканием, если лекарственные средства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к привыканию при применении пролекарств, требующих метаболической активации, например, истощение ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов прекращает восстановление группы — NO2 нитроглицерина в функциональную группу — NO.
Фармакодинамические механизмы привыкания

1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:

• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой G- белков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;
• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G-белками.

2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и секвестрации в клетке.

3. Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих пептидов — энкефалинов, Р-эндорфина и динорфина).

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном назначении.

5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуреза и повышения объема циркулирующей крови.
Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами. Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.
Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.
Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния;              терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением
миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.
Пристрастие
Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо, phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная
разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение, приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая зависимости и привыкание.
На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние сроки.
Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации (терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться причиной тяжелого отравления.
Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.
Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом. Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает усугубляться.
При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-Р-гидроксилазы (окисляет дофамин в норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение функции латентных синапсов и проводящих путей.
Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови. Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.
В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний
контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.
Психическая, физическая зависимости и привыкание характерны для злоупотребления спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками, снотворными средствами, транквилизаторами. Психическую зависимость вызывают кокаин, психостимуляторы, каннабиоиды (продукты индийской конопли — марихуана, гашиш, анаша), психическую зависимость и привыкание вызывает диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD).
Структура потребляемых в России наркотиков поданным обращаемости за наркологической помощью в 2003 г. представлена следующим образом: на долю опиоидов приходится 90,1 %, каннабиоидов — 4,3 %, психостимуляторов — 2%, других наркотических средств — 3,6%.
На конец 2003 г. насчитывалась 41 тыс. женщин (0,54% от общего числа женского населения) и 9тыс. подростков (1,25% от количества подростков), больных наркоманией и состоящих на учете в наркологических диспансерах. Число наркоманов среди подростков увеличилось в 25 раз за период с 1991 до 2003 г. Считается, что для подростков наиболее характерно эпизодическое злоупотребление наркотиками без зависимости от них. Подростки пробуют самые различные наркотики — от алкоголя и ингаляционных средств до гашиша и галлюциногенов. По мере взросления у большинства подростков интерес к наркотикам проходит, но у части из них эпизодическое злоупотребление переходит в систематическое с дальнейшим развитием психической и физической зависимости.
В качестве подкрепителей наркомании выступают социальные факторы — желание получить одобрение друзей, попасть в элитарную общественную среду. Социальные факторы имеют значение до тех пор, пока не появляется физическая зависимость. У больных наркоманией быстро происходит распад личности с потерей воли, инициативы, жизненных целей, интересов, утратой работоспособности. Они опасны для общества, так как для получения наркотиков готовы пойти на любое преступление (80% больных наркоманией становятся преступниками). Стоимость наркотиков достигает 150 — 1000 долларов в сутки. Врачам следует осторожно относиться к назначению средств с наркотическим эффектом, особенно психически неуравновешенным людям.
Известны случаи перекрестной зависимости, когда один наркотик поддерживает психическую зависимость, первоначально вызванную другим, а также купирует абстинентный синдром, возникающий в связи с лишением другого наркотика. Перекрестная зависимость формируется между морфином, барбитуратами и спиртом этиловым, транквилизаторами и барбитуратами.
Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами, возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.
Синдром отдачи
Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.
Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не приносит отдыха. При длительном назначении Р-адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование Р-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и «новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.
Синдром отмены
Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию
АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.
Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.
Сенсибилизация
Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой. Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин, сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо Р-лактама (пенициллины, цефалоспорины); пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).
Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки. Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.
Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).
Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению, бутадион — агранулоцитоз.
Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина, пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются иммуноглобулины G и М,связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).
Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии — цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.
ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4 — 6 до 10 лекарственных средств. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения сопутствующей патологии и осложнений основного заболевания. Комбинируемые лекарственные средства могут взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.
Синергизм
Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление действия одного лекарственного средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.
Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio — добавление) — действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки, органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при хронической боли).
Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает
арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:

• изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид, антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды, вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды, транквилизаторы, противогистаминные средства);
• вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспалительные средства бутадион и индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;
• повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток;
• ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;
• воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы- синергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонными средствами.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает аритмию.
Антагонизм
Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.

1. Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:

• адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;
• ионы кальция,              магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы              с              тетрациклином,

левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;

• средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;
• сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в мышцы.

2. Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с

образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат, натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи динатриевая соль              этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и              другие              антидоты,
используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды — в безопасные роданиды:
2Na2S2O3              + J2              —— 2NaJ + Na2S4O6
Натрия              Йод              Натрия              Натрия
тиосульфат              йодид              тетратионат
Na2S2O3              + KCN              ^              KCNS              +              Na2SO3
Натрия              Калия              роданаза              Калия              Натрия
тиосульфат              цианид              роданид              сульфит

3. Физиологический (функциональный) антагонизм — взаимодействие лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический антагонизм разделяют на непрямой и прямой:

• непрямой антагонизм — результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы);
• прямой антагонизм — результат действия на одни и те же клетки: не конкурентный антагонизм возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, конкурентный антагонизм — между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.

Примеры неконкурентного антагонизма — сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н1- рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов Р-адреномиметиками; антагонизм между блокаторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.
Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор атропин; а-адреномиметик норадреналин и а-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н2- рецепторов ранитидин.
Синерго-антагонизм
Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. а-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.
ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ
В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для альтернативной системы эффективная доза ЭД50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 % животных, в градированной системе — это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50 % максимально возможной.
Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.
Терапевтические дозы:

• минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;
• средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
• максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы:

• минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;
• средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;
  
• максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

• минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
• средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
• максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.
Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к летальной дозе ДЛ50.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших дозах — наркозное действие.
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

• Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни:              применение

противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов при отравлениях.

• Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний: назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.
• Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни: использование обезболивающих и жаропонижающих средств.
• Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция.

С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные, витаминные средства.