Местные анестетики (греч. an — отрицание, aesthesis — чувствительность) обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных импульсов в нервных стволах в зоне непосредственного применения, используются для устранения боли.
Первый препарат этой группы — кокаин был выделен в 1860 г. Альбертом Ньюманом из листьев южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как многие химики прошлого, попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Василий Константинович Анреп в 1879г. подтвердил способность кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет «парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. В. К. Анреп исследовал действие кокаина на себе: инъекция кокаина в дозе 1 — 5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией — укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект наблюдался при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.
Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для назначения по показаниям, неизвестным народной медицине. Народы Южной Америки жевали листья кока как наркотик, вызывающий эйфорию. В начале 1884г. ярославский врач-офтальмолог И. Н. Кацауров удалил кусочек железа из роговицы под анестезией кокаином в форме 5 % мази, внесенной в конъюнктивальный мешок. В дальнейшем И. Н. Кацауров успешно применял кокаин при удалении хрусталика по поводу катаракты, энуклеации глазного яблока. В 1905 г. Э. Эйнхорн синтезировал и применил для местной анестезии новокаин, с 1948 г. используется лидокаин.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру.
Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4) соли гидролизуются с освобождением оснований.
Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов, проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную форму. Рецепторы для местных анестетиков локализованы в ?6-сегменте IV домена внутриклеточной части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала покоя.
Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.
В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые А5 и Ар волокна (афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения; двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс) потенциалами действия.
В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей
местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.
ПРЕПАРАТЫ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ
Местные анестетики классифицируют на сложные эфиры (АНЕСТЕЗИН, ДИКАИН, НОВОКАИН) и замещенные амиды (лидокаин, ТРИМЕКАИН, БУПИВАКАИН). Местные анестетики — сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в течение 30 — 60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства (прозерин). Продукт гидролиза — n-амино-бензойная кислота ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов.
Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2 — 3
ч.              Бупивакин вызывает местную анестезию продолжительностью 3 — 6 ч, после ее прекращения длительно сохраняется анальгетический эффект. Характеристика местных анестетиков приведена в таблице 11.
ПРИМЕНЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
Терминальная анестезия развивается при воздействии липофильных местных анестетиков на чувствительные нервные окончания, находящиеся в слизистых оболочках или ранах. Достаточной эффективностью и низкой токсичностью при терминальной анестезии обладают бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, пиромекаин, тримекаин. Эти средства применяют для анестезии:

• роговицы глаза при кератите, оперативных вмешательствах;
• полости рта для стоматологических воздействий;
• носовых ходов при интраназальной интубации, для прокола гайморовой пазухи;
• дыхательных путей при бронхоскопии, пищевода при зондировании, уретры при цистоскопии.

Кокаин тормозит нейрональный захват дофамина, норадреналина и серотонина. Как адреномиметик он вызывает спазм сосудов склеры и конъюнктивы, снижает фильтрацию внутриглазной жидкости и внутриглазное давление, расширяет зрачки. У части больных при применении кокаина в глазных каплях повышается внутриглазное давление до острого приступа глаукомы, слущивается эпителий, появляются язвы роговицы.
Плохо растворимый в воде анестезин назначают в присыпках и мазях на раны, поврежденные участки кожи, в ректальных суппозиториях при геморрое, зуде и трещинах заднего прохода, в порошках и таблетках при боли в желудке, привычной рвоте, спазмах желудка. Выпускают комбинированные препараты, содержащие анестезин, — таблетки БЕЛЛАСТЕЗИН (с экстрактом красавки), ПАВЕСТЕЗИН (с папаверином), суппозитории АНЕСТЕЗОЛ (с дерматолом, ментолом, цинка окисью), аэрозоль АМПРОВИЗОЛЬ (с эргокальциферолом, прополисом).
Дикаин оказывает наиболее выраженное обезболивающее действие при терминальной анестезии, однако обладает высокой токсичностью. Его применяют в офтальмологической практике для измерения внутриглазного давления, операций на глазном яблоке (противопоказан при кератите); в оториноларингологии — для прокола гайморовой пазухи, операций на среднем ухе, а также в стоматологии.
Таблица 11. Местные анестетики

Препараты	Коммерческие названия	Химическое строение	Активность при анестезии			Токсич ность
			Терми нальной	Провод никовой	Инфильт рационн ой
Сложные эфиры ароматических кислот и аминоспиртов
КОКАИН		Эфир бензойной кислоты и метилэкгонина	1	2	3,5	3,5
АНЕСТЕЗИН (БЕНЗОКАИН)		Этиловый эфир n-аминобензойной кислоты (не образует соль с кислотой хлористоводородной)	0,5			1
ДИКАИН		Эфир n-бутиламинобензойной	10-20	10-20	10-20	10-15

(ТЕТРАКАИНА ГИДРОХЛОРИД)		кислоты и диметиламиноэтанола
НОВОКАИН (ПРОКАИНА ГИДРОХЛОРИД)		Эфир n-аминобензойной кислоты и диметиламиноэтанола	0,1	1	1	1
Замещенные амиды кислот
ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД	КСИЛОКАИН	Производное ацетанилида	0,5	2-3	2-4	1,5-2
АРТИКАИН	УЛЬТРАКАИН	Производное тиофенкарбоновой кислоты	0,5	3,5-4	4-6	1,5-2
БУПИВАКАИНА ГИДРОХЛОРИД	АНЕКАИН МАРКАИН	Производное лидокаина с бутил пиперидиновым гетероциклом	1	3,5-4	4-5	2-2,5
МЕПИВАКАИН	КАРБОКАИН МЕПИКАТОН	Производное пиридинкарбоксамида	3	3,5-4	4-6	1,5-2
ТРИМЕКАИН		Производное ацетанилида	0,4	2,5-3,5	3-3,5	1,2-1,4
ПИРОМЕКАИН (БУМЕКАИНА ГИДРОХЛОРИД)		Производное тримекаина с пирролидоновым гетероциклом	0,5	2,5-3,5	3-3,5	1,5-2
РОПИВАКАИН	НАРОПИН	Производное пиридинкарбоксамида	0,5	2-3	3-4	1,5-2

Проводниковая анестезия
Проводниковая анестезия наступает в результате действия местных анестетиков на афферентные нервные волокна и нарушения проведения болевых импульсов в ЦНС из региона, иннервируемого блокированным нервом. Ее используют в стоматологии, при ограниченных операциях в общехирургической практике, с целью блокады нервных стволов при заболеваниях, сопровождающихся болью (вагосимпатическая, межреберная, паранефральная блокады). Для проводниковой анестезии выбирают препараты с наименьшей токсичностью — новокаин, лидокаин, артикаин, бупивакаин, ропивакаин, тримекаин.
В педиатрической практике применяют проводниковую анестезию в сочетании с поверхностным наркозом. Это обеспечивает полное устранение боли, выключение сознания и рефлексов из операционного поля, вегетативную блокаду. Местные анестетики вызывают региональную миорелаксацию. При операции не развиваются типичные осложнения наркоза, укорачивается период пробуждения.
Спинномозговая анестезия
Спинномозговую анестезию рассматривают как вариант проводниковой анестезии. Местные анестетики вводят в субарахноидальное (спинальная анестезия) или эпидуральное (эпидуральная анестезия) пространства для блокады проведения чувствительных импульсов по задним корешкам спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая искусственной вентиляции легких.
В настоящее время для спинномозговой анестезии применяют местные анестетики группы амидов

• лидокаин, артикаин, бупивакаин (маркаин спинал), ропивакаин, тримекаин. Используют атравматические иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencil point». Микрокатетерная техника позволяет пролонгировать обезболивание независимо от продолжительности действия анестетика.

Спинальная анестезия развивается через 2 — 10 мин, обеспечивает большую глубину сенсорного и моторного блока, для нее требуется в 10 — 15 раз меньше местного анестетика, чем для эпидуральной анестезии. Эпидуральная анестезия наступает спустя 30 — 40 мин. В некоторых случаях эпидуральной анестезии возникает мозаичное или одностороннее обезболивание вследствие анатомических особенностей эпидурального пространства (соединительнотканные септы, венозные сплетения). У таких больных проводят эндоскопический осмотр эпидурального пространства.
Спинномозговая анестезия является предпочтительным методом обезболивания у детей, перенесших постнатально респираторный дистресс-синдром, у пожилых больных с дыхательными и метаболическими нарушениями, при операциях на почках, (улучшаются почечный кровоток и фильтрация).
Осложнением спинномозговой анестезии, особенно в ее спинальном варианте, является артериальная гипотензия, так как местные анестетики блокируют проведение эфферентных импульсов по преганглионарным симпатическим волокнам, входящим в состав передних корешков спинного мозга. Снижение АД наиболее выражено у больных с гиповолемией. При спинномозговой анестезии не исключен риск инфекции, травмы и ишемии спинного мозга.
Инфильтрационная анестезия
Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чувствительных нервных окончаний и афферентных волокон. Она достигается послойным пропитыванием тканей растворами малотоксических местных анестетиков — новокаина, лидокаина, артикаина, бупивакаина, тримекаина. Используется при проведении небольших хирургических операций.
Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам местным анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков — адреналин (обладает собственным анестезирующим влиянием на миелинизированные волокна Агамма), мезатон, ксилометазолин, нафтизин. Выпускают комбинированные средства УЛЬТРАКАИН D-C (артикаин + адреналин), МАРКАИН АДРЕНАЛИН (бупивакаин + адреналин). При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей, повышается АД. Адреномиметики противопоказаны при операциях на концевых нервных стволах конечностей из-за высокого риска ишемии.
Недопустимо введение растворов местных анестетиков в сильно васкуляризированные ткани, например, в область шеи при операциях на щитовидной железе.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Влияние на нервную систему
Местные анестетики (кроме кокаина) уменьшают возбудимость нейронов ЦНС, при этом угнетение тормозящих нейронов происходит в первую очередь. Действие местных анестетиков на головной мозг состоит из двух стадий: возбуждения и торможения. В стадии возбуждения, когда подавлена функция тормозящих нейронов, возникают беспокойство, тремор, клонико-тонические судороги. Для стадии торможения характерны сонливость, потеря сознания, угнетение дыхательного центра. В больших концентрациях местные анестетики сразу вызывают торможение, подавляя одновременно функции всех нейронов.
При резорбтивном действии дикаина может наступить паралич дыхательного центра без предварительного возбуждения ЦНС.
Кокаин составляет исключение в ряду местных анестетиков. Он возбуждает ЦНС, так как усиливает действие дофамина, норадреналина и серотонина, блокируя их нейрональный захват. Под влиянием кокаина появляются чувство уверенности и комфорта, раздражительность, бессонница, возрастают бдительность к аварийным ситуациям и двигательная активность. По данным эмиссионной томографии, меченный 14С-кокаин вызывает возбуждение параллельно накоплению в полосатом теле. В дальнейшем, депо нейромедиаторов истощается, но компенсаторно возрастает плотность постсинаптических рецепторов.
Местные анестетики, нарушая деполяризацию пресинаптической мембраны и освобождение ацетилхолина, блокируют вегетативные ганглии и нервно-мышечную передачу.
Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
Лидокаин и реже тримекаин и пиромекаин используют как противоаритмические средства (IB класс) при желудочковых формах тахиаритмии. Они не уменьшают проводимость, вызывают умеренную артериальную гипотензию. Бупивакаин, длительно блокируя натриевые каналы, нарушает вход Na+ в клетки миокарда во время систолы. Это сопровождается недостаточностью сердечной деятельности. Бупивакаин может также вызывать желудочковую тахикардию. Ропивакаин не обладает кардиотоксичностью.
Местные анестетики расширяют бронхи, угнетают перистальтику кишечника, расслабляют матку. При спинномозговой анестезии возможен паралич симпатических центров спинного мозга с усилением функций пищеварительного тракта.
Местные анестетики — эфиры вызывают у чувствительных больных аллергические реакции — дерматит, астматические приступы. Препараты группы амидов лишены этого недостатка, но в их растворы иногда добавляют консервант метилпарабен, обладающий свойствами аллергена.
Применение местных анестетиков с целью резорбтивного действия противопоказано при синдроме слабости синусного узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, кардиогенном шоке, тяжелой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, сепсисе, заболеваниях печени и почек. Местные анестетики не назначают при гиперчувствительности.
Отравление кокаином
Острое отравление кокаином сопровождается возбуждением ЦНС в нисходящем порядке — от коры больших полушарий до спинного мозга. Возникают эйфория, беспокойство, галлюцинации, психомоторное возбуждение, гипертермия, тремор, клонико-тонические судороги, учащение дыхания, рвота, усиление спинальных рефлексов, тахикардия, аритмия, коронароспазм, артериальная гипертензия, расширение зрачков. Симптомы возбуждения сменяются потерей сознания, арефлексией, мышечной атонией, коллапсом. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и инфаркта миокарда.
Для купирования возбуждения используют седативные транквилизаторы — сибазон, феназепам (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). При тяжелой интоксикации проводят трахеотомию и искусственную вентиляцию легких, для снижения АД вводят в вену нитроглицерин,
натрия нитропруссид, нифедипин, аритмию устраняют с помощью лидокаина или дифенина. Кокаин быстро подвергается гидролизу псевдохолинэстеразой крови с образованием неактивных продуктов — бензоилэкгонина и экгонина, поэтому прогноз при отравлении средней тяжести может быть благоприятным.
Серьезную проблему представляет хроническое отравление кокаином — кокаинизм. Безудержный рост потребления кокаина наблюдался с 1880 г. по 1890 г. Его считали панацеей от всех болезней. Многие известные люди принимали и пропагандировали кокаин: римский папа Лев XII, Жюль Верн, Томас Эдиссон, Зигмунд Фрейд. В 1892 г. американский фармацевт Аза Кандлер, владелец акций компании «Кока-кола», добавил экстракт листьев кока в состав известного напитка. Вскоре экстракт кока был исключен как оказывающий токсическое действие.
В 1988 г. 2,9 млн людей эпизодически употребляли кокаин. В1992 г. их число снизилось до 1,3 млн. Количество жителей США, которые постоянно принимают кокаин, остается постоянным (около 640 тыс). Кокаин является наиболее доступным и дешевым наркотиком. Нативный алкалоид используют для курения под названием «крэк». Кокаина гидрохлорид вдыхают со слизистой оболочки носа или вводят в вену.
Кокаин вызывает непродолжительную эйфорию, на основе которой формируется психическая зависимость (в два раза чаще у мужчин). После отмены кокаина появляются дисфория, депрессия, сонливость или, напротив, агрессивность без значительных вегетативных нарушений. Привыкание к кокаину выражено слабо. Осложнения хронического приема кокаина — аритмия, ишемия миокарда, миокардит, расслоение аорты, спазм сосудов головного мозга. В тяжелых случаях возможно развитие параноидного психоза, стереотипии, неистовой агрессии, импотенции.
Для терапии кокаинизма используют ряд лекарственных средств:

• трициклический антидепрессант дезипрамин (снижает нейрональный захват норадреналина подобно действию кокаина, поэтому облегчает течение абстинентного синдрома и подавляет влечение);
• антидепрессант — блокатор нейронального захвата серотонина флуоксетин, агонист D-рецепторов дофамина бромокриптин и наркотический анальгетик бупренорфин (ослабляют влечение). Отпуск кокаина и препаратов, содержащих этот алкалоид, проводят только в руки врача.

ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН
Эти вещества относят к самым сильным ядам. Минимальная летальная доза (ДЛ10) этих веществ для мышей составляет всего 8 мкг/кг.
Тетродотоксин содержится в органах рыбы фугу, коже некоторых видов саламандр и лягушек рода Atelopus из Коста-Рики.
Сакситоксин продуцируется водорослями, вызывающими красное окрашивание океана, накапливается в моллюсках и черепахах, использующих водоросли для питания.
Токсины в наномолярной концентрации блокируют наружные активационные ворота натриевых каналов в нейронах (рецепторы находятся в сегменте SS2 а-субъединицы всех 4 доменов). При отравлении смерть наступает от паралича дыхательных мышц и коллапса (нарушается проведение импульсов по вазомоторным нервам).