Муковисцидоз относят к редкому наследственно-обусловленному моногенному полиорганному заболеванию. Распространенность муковисцидоза варьирует в зависимости от популяции и этнического происхождения. Наиболее часто заболевание встречается в странах Европы и Северной Америки, где частота рождения больного ребенка колеблется от 1:2 000 до 1:10 000 новорожденных. В США среди белой популяции частота заболевания составляет 1:3 000, среди латиноамериканцев - 1:4 000-10 000, среди афроамериканцев - 1:15 000-20 000. Частота заболевания в Африке, Азии и Японии составляет 1:350 000 [Yamashiro Y. et al., 1997; Walters S., Mehta A., 2007; O’Sullivan B.P., Freedman S.D., 2009].
В субъектах Российской Федерации массовый скрининг
новорожденных на муковисцидоз внедрен с 1 января 2007 года. По современным данным, частота заболевания в России составляет 1:10 000 новорожденных, в Санкт-Петербурге - 1:11 000, а средняя
продолжительность жизни больного муковисцидозом в Москве и Московской области увеличивается и составляет 37,5 лет, в Санкт- Петербурге - 35,11 лет [Капранов Н.И. и др., 2012; Гембицкая Т.Е. и др., 2012; Иващенко Т.Э., 2013].
Известно, что муковисцидоз (кистозный фиброз) наследуется по аутосомно-рециссивному типу и обусловлен мутациями гена МВТР, который охватывает 250 тысяч пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы [Студеникин М.Я., Чупич В.. 1977; Иващенко Т.Э., Баранов В.С., 2002; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Kerem B. et al., 1989; Riordan J.R. et al., 1989; Tsui L.C., 1992; Kerem E., Kerem B., 1996]. Продукт гена МВТР является трансмембранным белком, который входит в состав мембраны эпителиальных клеток всех экзокринных желез организма, мембраны эндоплазматического ретикулума и пиноцитозных пузырьков и функционирует как ц-АМФ-зависимый хлорный канал [Anderson M.P. et al., 1991; Bear C.E. et al., 1992; Welsh M.J. et al., 1992; Келембет Н.А. и др., 2006; O’Sullivan B.P., Freedman S.D., 2009]. Согласно одной из первых классификаций мутаций гена МВТР, было предложено выделять 4 класса мутаций в зависимости от первичного повреждающего эффекта [Tsui L.-C., 1992; Welsh M.J., Smith A.E., 1993]. В настоящее время известно 6 классов мутаций гена МВТР, которые в разной степени влияют на функционирование белка-канала МВТР [Орлов А.В. и др., 2010; Zielenski J., Tsui L.-C., 1995; Zielenski J., 2000; Wilschanski M., Durie P.R., 2007]. Предложена классификация мутаций в зависимости от тяжести фенотипических проявлений, согласно которой выделяют «тяжелые», «мягкие» и «варьирующие» мутации [Kerem E., Kerem B., 1996]. При «тяжелых» мутациях, относящихся к I, II, III классам, наблюдается наиболее тяжелое течение заболевания с развитием ряда осложнений и неблагоприятным прогнозом. Известно около 2000 мутаций гена МВТР, встречающихся при муковисцидозе [http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/]. Наиболее частой среди представителей белой расы является мутация delF508, представляющая собой делецию трех нуклеотидов (GTT), которая приводит к отсутствию аминокислоты фенилаланина в 508 положении белка МВТР. В настоящее время в мировой популяции больных муковисцидозом эта мутация составляет около 40,7 % [Иващенко Т.Э., 2013]. Наиболее распространенными в России являются мутации: delF508 (53,2%), 394delTT, CFTR dele 2,3 (21kb), N1303K, 2184insA, 2143delT, W1282X, G542X, 3849+10kbC ^ T, R334W, SП96Х [Иващенко Т.Э., Баранов В.С., 2002; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Иващенко Т.Э., 2013]. Наличие «тяжелых» мутаций ассоциировано с развитием недостаточности поджелудочной железы [Durie P.R. et al., 1999; Wilschanski M., Durie P.R., 2007].
Основным звеном патогенеза муковисцидоза является функциональная неполноценность или отсутствие хлорных каналов, локализующихся в апикальной части мембраны эпителиальных клеток. Патология хлорных каналов приводит к нарушению солевого обмена эпителиальных клеток экзокринных слизеобразующих желез организма, дегидратации выделяемого секрета и изменению его физико-химических свойств [Quinton P.M., 1990; Matsui H. et al., 1998; O’Sullivan BP., Freedman S.D., 2009]. Доказано, что первичным физиологическим дефектом при муковисцидозе является снижение проводимости ионов Cl^- на апикальной поверхности эпителия, что способствует увеличению реабсорбции ионов Na⁺ железистыми клетками, нарушению электролитного состава и дегидратации выделяемого секрета [Иващенко Т.Э., Баранов В.С., 2002; Гембицкая Т.Е. и др., 2012; Knowles M., et al., 1983, 1983; Wine J.J., 1999; McAuley D.F., Elbom J.S, 2000; Chen H. et al., 2012; Teixeira S. et al., 2013]. Значительное количество белка МВТР найдено в поджелудочной железе, субмукозных железах бронхиального дерева и верхних дыхательных путей, в связи с этим нарушения наблюдаются преимущественно в пищеварительной и дыхательной системах.
Установлено, что патология бронхолегочной системы при муковисцидозе развивается в виде своеобразного порочного круга: обструкция - воспаление - инфекция - воспаление. Создаются благоприятные условия для роста патогенной флоры, среди которой у пациентов с муковисцидозом доминируют S. aureus, Н. influenzae и Ps. аeruginosa. Перенесенные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции в сочетании с резко сниженным мукоцилиарным клиренсом способствуют развитию тяжелой пневмонии, рецидивирующего бронхита, повторной пневмонии и формированию хронического воспалительного процесса с прогрессирующей бронхиальной обструкцией. Формируется обструктивная эмфизема, возникают ателектазы, участки абсцедирования, бронхоэктазы, что приводит к пневмофиброзу и дыхательной недостаточности [Рейдерман М.И., 1974; Гембицкая Т.Е., 1987; Гембицкая Т.Е. и др., 2008; Капранов Н.И. и др., 2006; Deneuville E. et al., 1997; Matsui H. et al., 2006;Davis S.E., Ferkol T., 2013].
В опубликованных работах авторы описали, что вязкий секрет в поджелудочной железе вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое снижение экзокринной функции [Гембицкая Т.Е. и др., 2012; Каширская Н.Ю. и др., 2010, 2012; Kopelman H. et al., 1985; Durie P.R., 1989; Kristidis P. et al., 1992; Hodson M., Geddes D., Bush A., 2007; Wilschanski M., Durie P.R., 2007]. Известно, что белковый продукт гена МВТР играет важную роль в секреции желчи и билиарном транспорте, при муковисцидозе нарушается нормальный обмен ионов в желчных канальцах, происходит сгущение желчи и развитие билестаза [Усенко О.В., 2003; Gaskin K.J. et al., 1988; Nagel R.A. et al., 1989; Kuver R. et al., 1997; Kang-Park S. et al., 1998; Co­lombo C., 2007; Wilschanski M., Durie P.R., 2007].
***
Таким образом, муковисцидоз представляет собой моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Патогенез всех органных поражений обусловлен изменениями физико-химических свойств секрета экзокринных желез, его дегидратацией и повышенной вязкостью. Фенотипические проявления заболевания и их выраженность зависят от мутации МВТР и других генов, проводимой медикаментозной терапии, приверженности пациента мероприятиям кинезитерапии, режима и характера питания, экологических факторов, случайной вероятности инфицирования синегнойной палочкой и другими этиологически значимыми микробными агентами [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Salvatore F. et al., 2002].