Психотомиметическая активность антагонистов NMDA-рецепторов, а также выраженные нарушения когнитивных функций в результате их введения на многие годы предопределили безуспешность попыток использования этих препаратов в клинической практике. В последние годы стало очевидным, что подобные побочные эффекты вызывают не все антагонисты NMDA-рецепторов, и это привело к более активному терапевтическому применению этих веществ (см. выше). Далее рассмотрим основные исследования, сформировавшие современное представление о психофармакологическом профиле антагонистов NMDA-рецепторов, определяющем вероятность их терапевтического применения. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на память и обучение было описано ранее (см. гл. 2.3.4).
2.7'.1. Психотомиметический и аддиктивный потенциал
Несмотря нато, что фенциклидин появился на фармацевтическом рынке в конце 50-х гг. исследование фармакологических основ действия этого вещества до сих пор определяет стратегию поиска лекарственных средств среди лигандов глутаматных рецепторов (Gorelick, Balster, 1995). Фенциклидин (1[1-фенилциклогексил]-пиперидин) был создан компанией Parke amp; Davis (коммерческое название "Сернил") и предназначался для использования в качестве общего анестетика. Несмотря на эффективность препарата, а также ряд преимуществ, связанных, по крайней мере отчасти, с вызываемым им состоянием так называемой диссоциативной анестезии (например сохраняются ларингеальные рефлексы, нет угнетения деятельности ЦНС или сердечно-сосудистой системы), о клиническом применении фенциклидина пришлось забыть ввиду его психотомиметической активности, напоминавшей эпизоды обострения шизофрении. Однако наркогенный потенциал фенциклидина (известного также под названиями "angel dust", "PeaCe Pill", а в комбинации с марихуаной — "primos", "wack", "zoom", в комбинации с кокаином — "space base", "space cadet", "tragic magic") сделал это вещество одним из самых популярных наркотиков конца XX в. Более того, способность фенциклидина вызывать состояние отрыва от действительности и расстройства восприятия послужили основой для создания целого ряда активных галлюциногенных аналогов, известных под общим названием "designer drugs".
Фенциклидин стал незаменимым инструментом в руках биомедицинских исследователей. Изучение психотомиметических эффектов фенциклидина привело к использованию фенциклидиновой интоксикации в качестве модели шизофрении (Balster, Willetts, 1996; Debonnel, de Montigny, 1996). Ряд эффектов фенциклидина (например увеличение электрической активности нейронов полосатого тела, локомоторная стимуляция) блокируется при введении антипсихотических средств, таких как галоперидол и клозапин (Lapin, Rogawski, 1995; White et al, 1995; Gleason, Shannon, 1997). Интересно, что некоторые эффекты фенциклидина (например блокада угнетающего действия предимпульсов на амплитуду акустической стартл-реак- ции), лежащие в основе экспериментальных моделей шизофрении, блокируются при введении лишь атипичных нейролептиков (клозапин, сероквел), но не галоперидола или рисперидона (Swerdlow et al., 1996). Подобная чувствительность к атипичным
нейролептикам может быть связана с взаимодействием как фенциклидина, так и самих атипичных нейролептиков (например клозапин, оланзапин) с серотониновыми рецепторами 2л-подтипа (Gleason, Shannon, 1997). Однако имеющиеся данные не оставляют сомнений в том, что действие фенциклидина затрагивает не только серо- тониновые рецепторы 2Л-подтипа, но и а,-адренорецепторы (Mathe et al., 1996), D,- и/или Ол-дофаминовые рецепторы (Lapin, Rogawski, 1995).
Как уже отмечалось, а-рецепторы (распознаются благодаря специфичному связыванию N-аллилнорметазоцина) не опосредуют характерные поведенческие эффекты фенциклидина и, возможно, вообще не связаны с психотомиметическим действием ни одного из известных галлюциногенных веществ (Balster, Willetts, 1996). Справедливости ради следует заметить, что существует функциональное взаимодействие между фенциклидиновым рецептором внутри NMDA-рецепторного ионофора и а(-рецептором, определяющее ряд специфичных поведенческих эффектов фенциклидина (например стереотипные раскачивания головой; Kitaichi et al., 19966).
Таким образом, психотомиметическая активность фенциклидина является следствием комплексного взаимодействия данного препарата со многими рецепторами в ЦНС, включая участок связывания внутри канала, ассоциированного с NMDA- рецептором. Имеющиеся различия между неконкурентными антагонистами NMDA- реценторов (например между фенциклидином и дизоцилпином) рассматриваются как возможный подход к экспериментальному изучению различных подтипов шизофрении (Al-Amin, Schwarzkopf, 1996).
Близкий по химической структуре к фенциклидину кетамин (известен в нашей стране под коммерческими названиями "Калипсол", "Кеталар", "Кетанест") используется во всем мире для обезболивания при непродолжительных хирургических и диагностических процедурах. Фенциклидиноподобные неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов (например дизоцилпин) — первые представители данного класса нейроактивных соединений, которые прошли расширенные доклинические испытания как противосудорожные и нейропротективные средства. Следует отметить, что, по крайней мере для неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов, психотомиметический и наркогенный потенциал остается одним из основных факторов, ограничивающих их применение. Для этого класса антагонистов NMDA-рецепторов характерны такие эффекты, как выраженная психомоторная стимуляция, стереотипные движения головой ("head weaving"), расстройства координации и седативное действие (Balster, Willetts, 1996). Однако психостимулирующее действие антагонистов NMDA-рецепторов может быть не связано с увеличением метаболизма дофамина в мезостриарной системе (CarlssonetaL, 1991; SvenssonetaL, 1991; Druhan et al., 1996; Waters et al., 1996), что согласуется с различиями между антагонистами NMDA-рецепторов и классическими психостимулянтами (например амфетамин) на поведенческом уровне (Holter et al., 1996).
В сравнительных исследованиях фенциклидиноподобных неконкурентных блокаторов NMDA-рецепторов и антагонистов NMDA-рецепторов с иным механизмом взаимодействия с рецепторным комплексом (конкурентные, глициновые, полиами- новые) выявлены существенные отличия между этими антагонистами (Gorelick, Balstcr, 1995; Sharkey et al., 1996). Полученные данные могут служить основой для поиска антагонистов NMDA-рецепторов, не вызывающих фенциклидиноподобных побочных эффектов. Так, антагонисты NMDA-рецепторов, связывающиеся с глици
новым участком, не только лишены фенциклидиноподобной активности, но и сами оказывают атипичное нейролептическое действие (Bristow et al., 1996).
Наиболее адекватными методами для изучения фенциклидиноподобного психото- миметического и аддиктивного потенциала считаются методики внутривенного самовведения, изучения дискриминативных стимульных свойств, электрического самораздражения зон "награды" мозга, условнорефлекторная реакция предпочтения места.