Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов

  Острая (фазная) боль
Большинство антагонистов NMDA-рецепторов не проявляет анальгетическую активность на основных экспериментальных моделях острой боли (тесты "горячая пластина", "отдергивание хвоста", сдавливание лапы, клипсирование хвоста, тепловая иммерсия хвоста). Отрицательные результаты получены в отношении канальных блокаторов, конкурентных, глициновых и полиаминовых антагонистов (Wong et al., 1996; Lutfy et al., 1997; Olivar, Laird, 1999; и др.). При использовании антагонистов NMDA-рецепторов у лабораторных крыс и мышей снижение реагирования на болевые стимулы термической и механической природы происходит только при введении этих веществ в дозах, значительно нарушающих моторную координацию и/или мышечный тонус (тесты "вращающийся стержень", "наклонная плоскость", рефлекс подтягивания и др.). Единичные сообщения указывают на возможное наличие анальгетической активности у антагонистов NMDA-рецепторов при использовании их на моделях острой висцеральной боли, что еще раз подтверждает различия нейроанатомической организации ноцицептивного реагирования на соматическую и висцеральную боль (Olivar, Laird, 1999).
Наиболее адекватным методом изучения анальгетических свойств антагонистов глутаматных рецепторов является сравнительный анализ их эффектов на моделях, оценивающих болевое восприятие и сохранность моторных функций. В детальном исследовании Кодерре и ван Эмпел (Coderre, van Empel, 1994a) антагонисты NMDA- рецепторов вводили в субарахноидальное пространство крыс. Дизоцилпин и 7-хлор- кинуреновая кислота в больших дозах уменьшали реагирование на механическое и термическое болевые воздействия, в то время как (+)-СРР был эффективен лишь на модели термической боли (см. также Knstensen et al., 1994). В целом, по данным этих авторов, изменение порогов болевой чувствительности сопровождалось выраженными расстройствами моторной координации, которые в силу относительной неспецифичности ноцицептивных моделей могли имитировать изменения в болевом восприятии. Однако этот вывод не исключает принципиальной возможности существования антагонистов NMDA-рецепторов с истинным анальгетическим потенциалом. Например, частичный агонист глициновых рецепторов (+)-НА-966 обладает собственными анальгетическими свойствами, не связанными с седативными, миорелаксирующими или моторными свойствами этого вещества (Sequin, Millan, 1994).
Отсутствие активности глутамата в тестах острой боли способно вызвать некоторое удивление ввиду несомненного участия этого вещества в физиологических механизмах болевого реагирования. Однако следует заметить, что физиологические функции глутамата, одного из наиболее распространенных нейропередатчиков в ЦНС, не ограничиваются регуляцией болевой чувствительности. Поэтому блокада проведения болевой стимуляции наблюдается лишь при использовании глутамата в дозах,
которые влияют и на многие другие функции, что затрудняет анализ избирательности и специфичности действия антагонистов NMDA-рецепторов на ноцицептивные реакции. Такое заключение подтверждается данными электрофизиологических исследований, указывающими на снижение нейронной активности в задних рогах спинного мозга, вызванное болевой термической стимуляцией, при введении антагонистов, действующих на все модуляторные участки NMDA-рецепторного комплекса (Song, Zhao, 1998).
Комплексный характер функционирования NMDA-рецептора указывает на возможность комбинированного применения двух и более лигандов этого рецепторного комплекса (Song, Zhao, 1998). Например, антиноцицептивная активность АР7 (ами- нофосфоновалериановая кислота) и дизоцилпина потенцируется при сочетанном интратекальном введении, соответственно, с глицином и агонистом полиаминового участка спермином, в то время как антагонисты глицинового (7-хлоркинуреновая кислота) и полиаминового (ифенпродил) участков оказывают противоположное действие (Coderre, van Empel, 19946). Описываемые изменения в анальгетической активности АР7 и дизоцилпина не сопровождаются моторными расстройствами.
  1. Хроническая (тоническая)боль

Одним из наиболее перспективных направлений является применение антагонистов NMDA-рецепторов при нейропатическом (нейрогенном) болевом синдроме. Несмотря на многообразие этиологических факторов и локализации, нейропатический болевой синдром в целом имеет общие клинические характеристики: болевые ощущения в области сенсорного дефицита, пароксизмы "стреляющей" боли, неприятные ощущения "жгущего" и/или "электрического" характера, аллодиния или гипералге- зия и др. Общность клинических проявлений указывает на наличие единого патофизиологического процесса. Основной особенностью экспериментального нейропатического болевого синдрома считается повышенная возбудимость нейронов задних рогов спинного мозга, у которых повреждены или отсутствуют нормальные афферентные связи. Повышенная возбудимость этих нейронов проявляется в снижении порогов вызванной активности, расширении зон различных видов чувствительности (например на коже), а также в способности неболевых стимулов вызывать реакции, наблюдаемые обычно при раздражении С-волокон.
Большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствуют о ключевой роли NMDA-рецепторов в патогенезе нейропатического болевого синдрома (Dickenson, Sullivan, 1987; Davies, Lodge, 1987; Coderre, 1993; Felsby et al., 1996; Dickenson et al., 1997). Например, антагонисты NMDA-рецепторов (AP5 и кетамин) подавляют запуск так называемого феномена "wind-up" (центральная сенси- тизация), проявляющегося в долговременном увеличении возбудимости нейронов задних рогов с каждым последующим раздражением С-волокон электрическим током с частотой более 0,3-0,5 Гц (Dickenson, Sullivan, 1987; Davies, Lodge, 1987; Grubb et al., 1996). Нейрональная активация и эффекты антагонистов NMDA-рецепторов отражаются также и в изменениях уровней экспрессии ранних генов (c-fos; Mitsikostas et al., 1998).
Модели длительной болевой стимуляции, с помощью которых оценивали действие антагонистов NMDA-рецепторов, можно разделить на две группы. Первая
группа методик основана на применении химических реагентов, вызывающих после местного введения воспалительную реакцию или просто оказывающих раздражающее действие. В качестве таких реагентов использовали формалин, полный адъювант Фройнда, уксусную кислоту, горчичное масло, биологически активные вещества, содержащиеся в красном перце.
Все антагонисты NMDA-рецепторов, которые прошли тестирование к настоящему моменту, за небольшим исключением (Smith et al., 1994) обладали выраженной гипоалгетической активностью на моделях химически индуцированной боли как при системном (Vaccarino et al., 1993; Kristensen et al., 1994; Millan, Seguin, 1994; Lutfy, Weber, 1996; Price et al., 1996; Chaplan et al., 1997; Chiang et al., 1998; Quartaroli et al., 1999), так и при субарахноидальном введении (Yamamoto et al., 1993; Coderre, van Empel, 1994a; Goettl and Larson, 1994; Grubb et al., 1996; Lutfy, Weber, 1996). В различных исследованиях воспаление индуцировали введением раздражающих веществ в плантарную поверхность лап (Millan, Seguin, 1994), подкожно, внутрибрюшинно (Lutfy, Weber, 1996), на пульпу зуба (Chiang et al., 1998), в суставную сумку (Grubb et al., 1996; Price et al., 1996) или в мочевой пузырь (Rice, McMahon, 1994).
На рис. 2.4 показано влияние низкоаффинного блокатора мемантина на реакцию груминга, вызванную подкожным введением формалина в область вибрисс у крыс1. Груминг (умывательные движения) и чесание места инъекции считаются наиболее адекватным отражением орофациальной тригеминальной боли, вызываемой инъекцией формалина. Эта реакция характеризуется двумя четко очерченными по времени появления фазами — ранней и поздней. Как уже отмечалось, антагонисты NMDA- рецепторов избирательно подавляют вторую фазу, возникновение которой связывают с гиперактивностью NMDA-рецепторов (Dickenson, Sullivan, 1990; Chapman, Dickenson, 1995). В высоких дозах антагонисты NMDA-рецепторов начинают оказывать угнетающее   Доза мемантина (мг/кг) показана справа для к ж mi о I рафика
ствие). Нейрохимические различия между первой и второй фазами позволяют оценить специфичность эффектов антагонистов NMDA-рецепторов на каждом конкретном животном.
Состояние центральной сенситизации обусловлено суммацией вторичной болевой импульсации в первую фазу. Процесс суммации критически зависит от NMDA- рецепторов, так как антагонисты NMDA-рецепторов не влияют на вторую фазу, если их ввести после первой фазы (Yamamoto, Yaksh, 19926). Таким образом, блокада NMDA-рецепторов не влияет на выраженность первой фазы болевой реакции, но тем не менее активность NMDA-рецепторов в первую фазу необходима для развития и проявления второй фазы.
Как уже отмечалось, периферические глутаматные рецепторы могут быть ответственны за периферическую сенситизацию при воспалении (например вызванном инъекцией адъюванта Фройнда; Carlton, Coggeshall, 1999). Антагонисты NMDA- рецепторов при местном применении могут оказывать анальгетическое действие (Davidson, Carlton, 1998; Davidson et al., 1997). Однако не следует связывать эффекты системного введения антагонистов NMDA-рецепторов исключительно с возможностью периферического воздействия. Интратекальное введение этих веществ также способно избирательно подавлять вторую фазу воспалительной болевой реакции (Ren et al., 1992; Yamamoto et al., 1993; Chapman, Dickehson, 1995). Кроме того, периферическое воспаление снижает экспрессию субъединицы NMDAR1 в задних рогах спинного мозга, что косвенно указывает на гиперстимуляцию NMDA-рецепторов (Wang etal., 19996).
Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов на моделях химически вызванной боли подтверждается не только данными объективного наблюдения за поведением животных, но также и предпочтением животными того места, где они получали инъекции антагониста (Sufka, 1994).
В основе второй группы методик лежит повреждение седалищного или тройничного нерва путем наложения лигатур. Через несколько недель после одностороннего повреждения нерва развиваются гипералгезия (повышенное реагирование на болевые стимулы) и аллодиния. Достоинством этих методов является возможность сравнения пораженной и непораженной сторон у каждого экспериментального животного, а также анализ временной кинетики развития гипералгезии. В нескольких исследованиях сравнивали влияние различных антагонистов NMDA-рецепторов на механическую аллодинию, вызванную перевязкой седалищного нерва (Воусе et al., 1999). Практически все вещества дозозависимо снижали реагирование на болевую стимуляцию (механическое сдавление задней лапы; регистрация латентного периода генерализованной реакции). Однако анальгетическое действие канальных блокаторов и конкурентных антагонистов проявлялось лишь в дозах, вызывавших нарушения моторной координации в тесте "вращающийся стержень" (см. также Wegert et al., 1997). Моторные нарушения, вызываемые антагонистами NMDA-рецепторов, обычно служат для определения индекса терапевтической безопасности этих веществ, что хорошо коррелирует с данными клинических и доклинических исследований (Parsons etal., 1995,1999). В отличие от веществ типа дизоцилпина селективные антагонисты NMDAR2B-pe4enTopoB (например СР-101,606) избирательно подавляют механическую аллодинию, не влияя на моторные функции. Селективное антиги- пералгетическое действие СР-101,606 характерно для всех исследованных антагони
стов NMDA-рецепторов, избирательно взаимодействующих с рецепторами, имеющими в своем составе субъединицу NMDAR2B (Воусе et al., 1999). Известно также, что селективные антагонисты NMDAR2B-pe4enTopoB подавляют тонические болевые реакции воспалительной природы, и эти эффекты также не связаны с моторными нарушениями (Taniguchi et al., 1997).
Имеются убедительные экспериментальные свидетельства о преимущественной локализации в спинном мозге именно этой изоформы субъединицы NR2. Иммуноцитогистохимические исследования показали, что субъединица NMDAR2B находится в I и II слоях задних рогов, что предполагает пресинаптическое расположение этой субъединицы и участие в передаче первичной болевой информации (Воусе et al., 1999). Спинномозговые механизмы, возможно, играют определяющую роль в генезе неиропатическои боли, так как внутрижелудочковое введение антагонистов NMDA- рецепторов не дает значимых эффектов (Chaplan et al., 1997).
Вещества, связывающиеся избирательно с NMDAR2B-peuenTopaMH, очень похожи по химической структуре (рис. 1.6), хотя представляют собой весьма разнородную по фармакологическим свойствам группу. Помимо высокоселективных веществ, таких как СР-101,606 (Menniti et al., 1997), этот подкласс антагонистов NMDA-рецепторов включает в себя менее селективные полиаминовые антагонисты элипродил и ифенпродил, а также галоперидол. Принадлежность последнего (а возможно, и других нейролептиков, производных бутирофенона) к этому подклассу антагонистов NMDA-рецепторов вызывает особый интерес. Учитывая высокоселективную анальгетическую активность этих антагонистов, а также способность антагонистов NMDA-рецепторов в целом усиливать опиатную анальгезию (см. ниже), можно предложить новый взгляд на механизм нейролептанальгезии.
На моделях неиропатическои боли активностью обладают представители практически всех классов антагонистов NMDA-рецепторов — канальные блокаторы (Smith et al., 1994; Yamamoto et al., 1994; Carlton, Hargett, 1995; Hao, Hu, 1996; Kawamata, Omote, 1996; Chaplan et al., 1997; Kim et al., 1997; Hudspith et al., 1999), конкурентные антагонисты (Hao, Hu, 1996), глициновые и полиаминовые антагонисты (Воусе et al., 1999; Quartaroli et al., 1999). Следует отметить, что антагонисты NMDA-рецепторов блокируют практически все проявления болевого синдрома — от поведенческих изменений до реакций эндокринной и вегетативной нервной систем (Bereiter et al., 1996). Введение антагонистов NMDA-рецепторов эффективно предупреждает развитие неиропатическои гипералгезии, а повторное введение снижает гипералгезию и у животных с уже развившимся нейропатическим синдромом (Yamamoto et al., 1994; Carlton, Hargett, 1995; Quartaroli et al., 1999; и др.). Следует особо отметить, что эти эффекты устойчивы к развитию толерантности (Yamamoto et al., 1994; Quartaroli et al., 1999; см. гл. 2.7.3).
Несколько исследований было выполнено для анализа анальгетической активности антагонистов NMDA-рецепторов на моделях перерезки спинного мозга и задней ганглиоэктомии, что, судя по всему, является одной из наиболее адекватных экспериментальных моделей травматического болевого синдрома. Имеющиеся данные опять же указывают на возможную эффективность антагонистов NMDA-рецепторов в терапии болевых синдромов такой природы (Advokat, Rutherford, 1995; Krenz, Weaver, 1998; Tseng, 1998; Wong et al., 1998). Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов проявляется также и на моделях диабетической нейропатии
(Calcutt, Chaplan, 1997; Malcangio, Tomlinson, 1998), а также постишемической гипер- алгезии (модель ишемии-реперфузии головного мозга; Sher et al., 1992).
В целом модели хронической боли, несомненно, имеют большое значение для разработки клинически эффективных анальгетиков. Поэтому анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов на этих моделях вселяет определенные надежды. Следует особо отметить, что как традиционные опиатные анальгетики, так и нестероидные противовоспалительные средства (Dickenson et al., 1997) малоэффективны в терапии нейропатических болевых синдромов.
У людей болевой синдром, обусловленный временной суммацией вторичных болевых ощущений, рассматривается как своего рода аналог феномена "wind-up" и эффективно купируется при введении кетамина (Felsby et al., 1996) и декстрометорфа- на (Price et al., 1994). Системное введение кетамина в субанестетических дозах также блокирует проявления "фантомного" болевого синдрома (Stannard, Porter, 1993), хронической постгерпетической невралгии (Eide et al., 1995), постишемических и других нейропатических болевых состояний у людей (Backonja et al., 1994; Dickenson et al., 1997). Известен также случай излечения нейрогенного болевого синдрома после субарахноидального введения конкурентного антагониста NMDA-рецепторов СРР (Kristensen et al., 1992).
Можно предположить, что, как и в ряде других случаев (например нейродегенеративные заболевания, см. гл. 2.3), эффективность антагонистов NMDA-рецепторов определяется их способностью противодействовать эффектам длительного, но низкоамплитудного повышения активности глутаматергической системы. Как уже было отмечено в гл. 1.8.2, низкоаффинные канальные блокаторы с быстрой обратной кинетикой идеально подходят для применения в таких условиях. Действительно, как показано на рис. 2.5, в экспериментах на мышах мемантин значительно снижает часто-
—О- “Корчи" Атаксия

Рис. 2.5. Сравнение антиноцицептивной активности и моторных нарушений, вызываемых мемантином (беспородные мыши). Антиноцицептивную активность определяли как снижение количества "корчей", вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Длительность теста — 30 мин с момента введения уксусной кислоты. Моторные нарушения оценивали с помощью теста "вращающийся стержень". * р lt; 0,05 (тесты Даннетта и Фишера), по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель вместо мемантина
ту "корчей", вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты, в дозах, не влияющих на моторную координацию1.
Таким образом, физиологическим обоснованием применения антагонистов NMDA-рецепторов в качестве средств терапии хронических болевых синдромов может служить: а) способность подавлять развитие "центральной сенситизации", не влияя на проведение физиологических сигналов через глутаматергические синапсы; б) специфический характер распределения субъединицы NMDAR2B в спинном мозге. 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов »