Антагонисты полиаминового рецептора


Ифенпродил был разработан как ссгадреноблокатор и вначале предназначался для применения с целью улучшения мозгового кровообращения (Carter et al., 1997). Ифенпродил подвергается быстрой деградации в печени, и поэтому была синтезирована серия его аналогов с целью ограничения метаболизма в печени. Одно из этих веществ — элипродил (SL-82.0715) — оказалось селективным антагонистом поли- аминовых рецепторов и само послужило прототипом для разработки серии антагонистов NMDA-рецепторов (рис. 1.6).




Рис. 1.6. Химическая структура некоторых полиаминовых антагонистов NMDA-рецепторов
Полиаминовые антагонисты — это пока еще относительно малочисленная группа модуляторов NMDA-рецепторного комплекса (табл. 1.8), хотя они и обладают целым рядом весьма интересных свойств, определяющих пристальное внимание исследователей. Во-первых, в отличие от других классов антагонистов NMDA-рецепторов, описанных ранее, механизм модулирующего воздействия полиаминовых антагонистов лучше всего описывается термином "модуляция", а не "антагонизм" или "блокада". Из-за широкой распространенности NMDA-рецепторов в ЦНС и их участия в регуляции большинства физиологических функций наибольшие перспективы для клинического применения имеют вещества, оказывающие умеренное (ограниченное) воздействие на активность NMDA-рецепторного комплекса (как например частичные агонисты глициновых рецепторов, см. гл. 1.8.З.). Полиаминовые антагонисты не вытесняют агонисты или коагонисты из мест связывания и не блокируют напрямую сам ионофор, т. е. канал, ассоциированный с NMDA-рецепторным комплексом, однако способны блокировать потенциалзависимые кальциевые каналы L- и N-типов (Carter et al, 1997).
Во-вторых, полиаминовые антагонисты избирательно связываются с NMDAR2B- рецепторами (Avenet et al., 1997). NMDAR2B-cyбъeдиницa наиболее широко представлена в переднем мозге и, в частности, в структурах лимбической системы, а так-
Таблица 1.8. Антагонисты полиаминового участка NMDA-рецепторного комплекса и ЫМОАП2В-селективные антагонисты

Название вещества

Предполагаемое
применение

Компания-
разработчик

Этап
исследования

Элипродил

Инсульт
Травма1

Synthelabo

III — прекращено III

Ифенпродил
(Валидекс)

Периферическое
кровообращение

Synthelabo

И

СР-101,606

Инсульт, травма1

Pfizer

II

EMD-95885

?

Merck

П

Ro-25-6981

Инсульт

Roche

П

I-III—фазы клиническихиспытаний; П —доклинические исследования; И — используется в клинической практике.
1 Травма головного мозга.
же в гиппокампе (Ishii et al., 1993). Поэтому фармакологический анализ эффектов полиаминовых антагонистов может представлять едва ли не самый значительный интерес для психофармакологии.
Помимо ифенпродила и элипродила известны еще несколько селективных NMDAR2B-aHTaroHHCTOB, и некоторые из них являются структурными аналогами элипродила (например СР-101,606). NMDAR2B-aHTaroHHCTbi связываются с участком, отличным от полиаминового, но способны аллостерически модулировать связывание с полиаминовым и глициновым участками (Carter et al., 1997).
В-третьих, недавно было обнаружено, что ифенпродил и его аналоги ингибируют NMDA-рецепторный комплекс, делая его более чувствительным к угнетающему действию протонов. Более того, низкие значения рН при ишемии увеличивают активность ифенпродила и его аналогов. Существует мнение, что клинически эффективный и безопасный антагонист NMD А-рецепторов не должен блокировать рецепторы в нормальной (здоровой) ткани. Поэтому всерьез рассматривают перспективы создания аналогов ифенпродила, которые будут проявлять незначительную активность при физиологических значениях рН, но у которых активность будет значительно возрастать при закислении среды.
В-четвертых, один из наиболее важных "молекулярных" эффектов полиаминовых антагонистов — уменьшение аффинности глицинового участка к агонистам (табл. 1.4). С функциональной точки зрения этот эффект описывают как сдвиг кривой "доза (концентрация)-эффект" для глицина вправо до тех пор, пока не будет достигнут максимум, соответствующий конкретной дозе/концентрации полиаминового антагониста. В то же время очевидно, что колебания в аффинности глицинового участка к агонистам не имеют функционального значения, если концентрация агониста (глицина) насыщающая. Поэтому полиаминовые антагонисты не будут угнетать активность NMDA-рецепторного комплекса, если глицин присутствует в насыщающих концентрациях (Carter et al., 1997). Есть убедительные свидетельства того, что концентрация глицина претерпевает значительные изменения в процессе онтогенеза и неодинакова в разных областях ЦНС (например насыщающие концентрации
в спинном мозге на ранних этапах развития), и можно утверждать, что в физиологических условиях глицин не всегда присутствует в насыщающих концентрациях (Danysz, Parsons, 1998).
Последняя отличительная особенность полиаминовых антагонистов — функциональный частичный агонизм. Помимо аллостерических взаимодействий с глициновым рецептором, полиаминовые антагонисты модулируют глутаматный распознающий участок и влияют на кинетику каналообразующих белков. Предполагают, что ифенпродил и элипродил потенцируют активность NMDA-рецепторного комплекса при низких концентрациях глутамата путем увеличения аффинности глутаматного участка, а при высоких концентрациях глутамата снижают активность NMDA- рецепторного комплекса за счет снижения вероятности открытого состояния канала (KewetaL, 1996).
Полиаминовые антагонисты характеризуются исключительно медленной кинетикой связывания с рецептором и диссоциируют от NMDA-рецептора при отсутствии глутамата, который в обычных условиях повышает их сродство (см. табл. 1.4). Теоретически, это могло бы означать, что полиаминовые антагонисты не нарушают нормальныю физиологические функции глутаматергической передачи, так как они связываются слишком медленно, несмотря на высокие концентрации глутамата, сопровождающие относительно быструю передачу физиологического сигнала. И наоборот, во время длительной патологической стимуляции (ишемия или судорожная активность) ингибирующее действие полиаминовых антагонистов успевает развиться.
И наконец, учитывая тот факт, что NMDA-рецепторы большинства нейронов в переднем мозге содержат в своем составе субъединицы NR2 А и NR2B в одинаковой пропорции (1 : 1), неудивительно, что NR2B-ceлeктивныe антагонисты (как например полиаминовые антагонисты ифенпродил и элипродил) ингибируют активность этих нейронов не более чем на 40-50 %.
Способность полиаминовых антагонистов действовать как функциональные частичные агонисты в значительной мере объясняет исключительно благоприятный спектр их действия.

Таблица 1.9. Антагонисты и позитивные модуляторы АМРА-

рецепторов

Название вещества

Предполагаемое

Компания-

Этап


применение

разработчик

исследования

ZK-200775

Травма1

Schering

ii-iii

LY-300164

Эпилепсия,
нейропротекция

Lilly

i-ii

YM-90K

Инсульт

Yamanouchi

i-ii

YM-872

Инсульт

Yamanouchi

П

LY-293558, LY215490)

Боль, нейропротекция

Lilly

I

NS-1201

Нейропротекция

NeuroSearch

П

PNQX(PD-152247)

Инсульт

Parke-Davis + NeuroSearch

П

NBQX

Инсульт

Novo Nordisk




Schering

I — прекращено

SYM-2207

Инсульт, деменция

Symphony

n

SYM-2206

Инсульт, эпилепсия

Symphony

П

SYM-20812

Боль

Bearsden Bio

П

Ампакины (Ампалекс)3

Деменция,

Cortex

II


шизофрения


l-ll

S-18986-13

Деменция

Servier

П

IDRA-213

Деменция

Fidia

П

l-lll — фазы клинических испытаний; П — доклинические исследования; И — используется в клинической практике.
1 Травма головного мозга.2 Антагонист каинатных рецепторов.3 Позитивные модуляторы.
Таблица 1.10. Ингибиторы высвобождения глутамата

Название вещества

П редполагаемое

Компания-

Этап


применение

разработчик

исследования

Ламотриджин

Эпилепсия

Glaxo Wellcome

И

(Ламиктал)


DuPont/Merck

i-iii
V

Рилузол(Рилутек)

БАС1

Rhone-Poulenc Rorer И


Деменция,эпилепсия


ll-lll

BW-619C89

Инсульт

GlaxoWellcome

III — прекращено

Фосфенитоин
(Церебикс)

Инсульт

Parke-Davis

II

MS-153(MS-424)

Инсульт

Mitsui

II

Ингибиторы синтеза

Нейропротекция,

Guilford

П

глутамата

боль



l-lll — фазы клинических испытаний; П —доклинические исследования; И — используется в клинической практике.
1 Боковой амиотрофический склероз.

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Антагонисты полиаминового рецептора »