Известно, что неизбегаемый (но не избегаемый) стресс угнетает долговременную потенциацию в гиппокампе, зависимую от NMDA-рецепторов. Ввиду того, что неизбегаемый стресс приводит также к формированию поведенческого синдрома депрессии, проявления которого чувствительны к введению антидепрессантов, была выдвинута гипотеза об участии NMDA-рецепторов в патогенезе депрессии (Trullas, Skolnick, 1990). В настоящее время гипотеза в значительной мере опирается на данные об адаптивных регионоспецифичных изменениях стрихнин-нечувствительных глициновых рецепторов, а также регуляции аллостерического сопряжения глицинового и глутаматного участков связывания NMD А-рецепторного комплекса как одного из патогенетических механизмов депрессии. Предполагается, что адаптивные изменения в NMDA-рецепторном комплексе могут оказаться общим патофизиологическим механизмом антидепрессантной активности как фармакологических средств, так и электросудорожной терапии (Skolnick el al., 1996).Во-первых, были отмечены адаптивные изменения в NMDA-рецепторном комплексе (например, повышение аффинности агонистов глицинового участка) у крыс после процедуры неизбегаемого плавания одной из наиболее удачных экспериментальных поведенческих моделей депрессии (Nowak et al., 1995a).
Во-вторых, снижение высокоаффинного глицинчувствительного связывания конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (['HJCGP-39653), а также аффинности агонистов глицинового стрихниннечувствительного участка NMDA-рецепторного комплекса в коре головного мозга, но не в гиппокампе, является одним из последствий длительного введения классических антидепрессантов (Paul et al., 1993; Nowak et al., 1996). Субхроническое (14 дней), но не острое введение 17 разных антидепрессантов, а также применение электросудорожной терапии вызывало адаптивные изменения в параметрах радиолигандного связывания с NMDA-рецепторным комплексом. В результате детального изучения этого феномена установлено, что изменения аффинности NMDA-рецепторного комплекса развиваются медленно, сохраняются некоторое время после прекращения введения препаратов, характеризуются четкой дозозависимостью и, по крайней мере для ряда антидепрессантов (например имипрамина), проявляются в основном в коре головного мозга (Skolnick et al., 1996). Аллостерический характер адаптивных изменений в NMDA-рецепторном комплексе подчеркивается отсутствием каких-либо существенных изменений в концентрации мРНК, несущих код различных субъединиц NMDA- (NR1, NR2A, NR2B и NR2C) и не-NMDA- (GluRl, GluR2, GluR3 и GluR4) подтипов глутаматных рецепторов, после длительного (до 32 дней) введения антидепрессантов (Oretti et al., 1994).
В целом, как известно, рецепторные и нейрохимические механизмы действия антидепрессантов весьма неоднородны и вероятность прямого взаимодействия с NMD А-рецепторами для антидепрессантов как фармакологического класса весьма низка. Однако для ряда антидепрессантов (имипрамина, дезипрамина, сетиптилина и в меньшей степени мапротилина, амитриптилина, лофепрамина) была обнаружена способность угнетать ионные трансмембранные токи через канал, ассоциированный с NMDA-рецептором (Tohda et al., 1995). Кроме того, имеются данные, что некоторые новые антидепрессанты (например тразодон) модулируют эффекты, опосредо-
ванныге NMDA-рецепторами, путем стимуляции серотониновык рецепторов 2с-под- типа (Marcoli et al., 1998).
В-третьих, имеются данные о снижении высокоаффинного глицинчувствитель- ного связывания [3H]CGP-39653 (но не аффинности глицина) во фронтальной коре самоубийц (Nowak et al., 19956). В другом аналогичном исследовании не было обнаружено существенных отличий в связывании [3Н]дизоцилпина в мозге самоубийц по сравнению с контролем (ненасильственная смерть, нет депрессии в анамнезе), хотя была отмечена достоверная негативная корреляция между возрастом самоубийц и связыванием [*Н]дизоцилпина во фронтальной коре (Holemans et al., 1993).
Известно, что длительное введение антагонистов NMDA-рецепторов (неконкурентных, конкурентных, глициновых, полиаминовых) приводит к снижению плотности |3-адренорецепторов в коре головного мозга у лабораторных грызунов, что является весьма характерным следствием повторных введений почти всех клинически эффективных антидепрессантов (Paul et al., 1992; Layer et al., 1995; Wedzony et al., 1995).
Антидепрессантные свойства неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (дизоцилпина), конкурентных антагонистов (АР-7, CGP-43487, CGP-39551, CGP 37849, CGP-40116), а также частичных агонистов глицинового участка (АСРС) эффективно выявляются при использовании различных экспериментальных моделей депрессии (Trullas, Skolnick, 1990; Maj et al., 19926; Papp, Moryl, 1993, 1994, 1996). Значительная часть данных получена с помощью моделирования поведенческих эффектов длительного (4-5 нед), но умеренного стрессирования (Papp, Moryl, 1993, 1994, 1996). В этой модели животные в течение длительного времени подвергаются воздействию разнообразных стрессирующих факторов, после чего отмечается снижение потребления приятного на вкус раствора сахарозы, что служит своего рода отражением состояния ангедонии и успешно компенсируется сочетаннвш применением антидепрессантов. Предполагается, что антидепрессантное действие антагонистов NMDA-рецепторов проявляется быстрее по сравнению с таковым классических антидепрессантов (Papp, Moryl, 1996).
Большое внимание уделяется вопросу о селективности и специфичности "анти- депрессантной" активности антагонистов NMDA-рецепторов. Так, только неконку- рентнвге антагонисты (МК-801/дизоцилпин) проявляли выраженную активность в ряде классических тестов, используемых для скрининга антидепрессантов: тесте подвешивания за хвост, тесте неизбегаемого плавания (Panconi et al., 1993). Однако этот эффект наблюдался при использовании препарата в дозах, введение которых сопровождалось значительной моторной стимуляцией. Кроме того, в других тестах (тестах с резерпином, апоморфином, йохимбином) были получены негативные результаты. В то же время CGP-40116, CGP-43487, CGP-37849, CGP-39551 обладают селективным (не связанным с изменением общей моторной активности) антидепрес- сантоподобнвш действием в тесте неизбегаемого плавания (Maj et al., 19926).
Действие ряда антагонистов NMDA-рецепторов характеризуется определенной зависимостью от процедуры теста (Moryl et al., 1993; Layer et al., 1995) и вида экспериментальный животных (Maj et al., 19926). Элипродил проявлял антидепрессант- ную активность в тесте неизбегаемого плавания, но не в тесте подвешивания за хвост (Layer et al., 1995). Низкоаффинный блокатор канала, ассоциированного с NMDA- рецептором, мемантин проявляет селективные (т. е. не связанные с общей локомо-
Таблица 2.5. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторов при депрессивных расстройствах

Терапевтическая	Канальные	Конкурентные	Глициновые	Полиаминовые
активность	блокаторы	антагонисты	антагонисты	антагонисты
Собственная	+/	+	+	+/-
В сочетании	+	+	?	?
с традиционными
антидепрессантами

торной стимуляцией) антидепрессантные свойства в тесте неизбегаемого плавания, но не на модели гипотермии, вызванной резерпином (Moryl et al., 1993).
Эффективность сочетанного введения антагонистов NMDA-рецепторов с антидепрессантами еще недостаточно изучена (табл. 2.5). Известно, что МК-801 усиливает действие таких антидепрессантов, как имипрамин, циталопрам, миансерин, флу- оксетин, оксапротилин, в тесте неизбегаемого плавания (Maj et al., 1992a). Более того, локомоторная стимуляция, вызванная введением антагонистов NMDA-рецепторов, усиливается, например, флуоксетином (Maj et al., 1996). В то же время дизо- цилпин снижает антидепрессантную активность имипрамина при сочетанном введении. Кроме того, он ослабляет способность имипрамина предотвращать развитие "выученной беспомощности" у крыс (Meloni et al., 1993), а также вызываемые ими- прамином гиперчувствительность к квинпиролу и снижение функции (3-адренорецепторов (De Montis et al., 1993).
Наличие антидепрессантной активности у антагонистов АМРА-рецеиторов исследовано мало, хотя получены данные, что антагонисты АМРА-рецепторов (GYKI 52466) могут, не обладая собственной антидепрессантной активностью, усиливать действие конкурентного антагониста NMDA-рецепторов CGP-37849 (Maj et al., 1995).