Очевидно, что сочетанное применение с морфином средств, отрицательно влияющих на процессы памяти и обучения (например антагонистов NMDA-рецепторов), должно тормозить развитие ассоциативного компонента толерантности. В первой работе, посвященной изучению этого вопроса (Marek et al., 1991), исследовали влияние ди- зоцилпина на развитие толерантности к морфину при сочетанном системном введении. При этом дизоцилпин вводили через 2 ч после очередной инъекции морфина. Даже при отсроченном введении дизоцилпина скорость развития привыкания значительно замедлялась, на основании чего был сделан вывод о том, что дизоцилпин не влияет на ассоциативный компонент толерантности. Однако, на самом деле, единственный вывод, который можно было бы сделать исходя из результатов этого исследования, касается влияния антагонистов NMDA-рецепторов на неассоциативный компонент толерантности. К аналогичному выводу можно прийти и на основании анализа результатов других исследований.
Следует учитывать, что NMDA-рецепторы взаимодействуют с механизмами консолидации памятных следов (Ungerer et al., 1991), и, следовательно, при изучении влияния антагонистов этих рецепторов на ассоциативный компонент толерантности необходимо использовать иную методику (Siegel, 1988). Условнорефлекторный (ассоциативный) компонент толерантности выявляют после субхронического введения морфина путем сравнения эффекта тест-дозы морфина в "привычной" (ассоциированной с повторными инъекциями морфина) и "непривычной" (ассоциированной с инъекциями растворителя) обстановках. В таких условиях антагонисты NMDA-рецепторов подавляют развитие ассоциативного компонента толерантности. На рис. 3.6 показаны результаты экспериментов с мемантином1. Подобные данные были получены и в отношении ряда других антагонистов (Беспалов и соавт., 1994; Belozertseva, Bespalov, 1998).
Похожую методику использовали Трухилло и Акил (Trujillo, Akil, 1994), которые сделали заключение о том, что развитие ассоциативного компонента толерантности к морфиновой анальгезии не замедляется при сочетанном введении морфина и дизоцилпина. Действительно, согласно их сообщению, морфиновая анальгезия не отличалась у животных, получавших дизоцилпин и растворитель, когда индукцию и тестирование толерантности проводили в одной и той же обстановке ("ассоциативные" группы). Однако эти данные, скорее всего, не следует принимать во внимание, так как сочетанное введение дизоцилпина и морфина не оказывало вообще никакого влияния на развитие толерантности в "ассоциативных" группах. Подобные результаты вызывают, по меньшей мере, удивление, так как в "ассоциативных" группах у животных развивается и ассоциативная, и неассоциативная толерантность. В другой части рассматриваемой работы было установлено, что дизоцилпин блокирует развитие неассоциативного компонента толерантности.
0              3              10              30

Доза (мг/кг)
0              3              10
Доза (мг/кг)
Рис. 3.6. Влияние мемантина на развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина (тест "отдергивания хвоста", мыши линии BALB/c). Анальгетическую активность морфина (5 мг/кг) оценивали до и после (заполненные столбики и столбики со штриховкой) субхронического введения морфина (20 мг/кг, 8 дней) Неассоциативный компонент толерантности — достоверные отличия (* р lt; 0,05, гее г Тьюки) между исходной аналыеги- ческой активностью морфина (светлые столбики) н после повторного введения морфина в обстановке, ассоциированной с введениями растворителя (темные столбики) Ассоциативный компонент толерантности — достоверные отличия (я р lt; 0,05, тест Тьюки) между анальгетической активностью морфина после повторного введения морфина в обстановке, ассоциированной с введениями растворителя (темные столбики), и в обстановке, ассоциированной с введениями морфина (столбики со штриховкой)
В любом случае способность антагонистов NMDA-рецепторов блокировать развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, конечно же, невозможно объяснить только влиянием на ассоциативный компонент. Использование методики, в которой хроническая наркотизация производилась с помощью системы, медленно высвобождающей морфин (slow release preparation), позволило получить неоспоримые свидетельства замедления развития неассоциагивной толерантности при сочетанном введении с дизоцилпином (Ben-Eliyahu et al., 1992).