Процессы синаптической пластичности в целом и память и обучение в частности во многом базируются на механизмах, в которых NMDA-рецепторный комплекс играет ключевую роль (см. гл. 1.3). Поэтому кажется естественным, что антагонисты NMDA-рецепторов должны нарушать память и ухудшать обучение. Действительно, введение этих веществ негативно сказывается на памяти и обучении (например долговременная потенциация в гиппокампе, пространственное обучение в водном лабиринте Морриса) (Cross et al., 1995; Danysz et al., 1995). Имеются данные о способности блокаторов NMDA-рецепторов ухудшать выработку стереотипов поведения, основанных на пространственной и временной памяти (Ohno et al., 1996), и замедлять выработку классических условнорефлекторных реакций (например мигательный рефлекс: Servatius, Shors, 1996; предъявление обонятельных стимулов: Weldon et al., 1997). Интересно, что в умеренных дозах, нарушающих выработку, антагонисты NMDA-рецепторов не ухудшают воспроизведение выработанных реакций. Такие данные были получены на моделях пространственной памяти в водном лабиринте (Morris et al., 1990), усиления стартл-реакции, обусловленного аверсивной стимуляцией (Miserendino et al., 1990), а также для электрофизиологического коррелята обучения и памяти — долговременной потенциации (Bliss, Collingridge, 1993).
Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенный вариант старческой деменции, характеризующийся прогрессирующими нарушениями памяти и когнитивных функций мозга. Казалось бы, применять антагонисты NMDA-рецепторов при этом патологическом состоянии неоправданно. Однако болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание, в патогенезе которого немалую роль играет гиперактивность глутаматергической системы (Beal, 1995; Muller et al., 1995). Поэтому возможность применения антагонистов NMDA-рецепторов привлекает пристальное внимание исследователей.
Глутаматергическая гипотеза развития деменции при болезни Альцгеймера впервые была выдвинута в 1988 г. (Greenamyre et al., 1988). Ассоциативные глутаматер- гические связи в коре головного мозга нарушены при болезни Альцгеймера, причем выраженность этих нарушений коррелирует с клиническими проявлениями болезни (Greenamyre et al., 1988; Beal, 1995; Muller etal., 1995). Исследования post mortem мозга больных, страдавших болезнью Альцгеймера, свидетельствуют о дегенеративных изменениях в областях (так называемые "сенильные бляшки"), напрямую связанных с процессами фиксации новой информации и с высшими интегративными функциями мозга (гиппокамп, кора, некоторые базальные ядра), а также богатых глутаматными рецепторами (Francis, Bowen, 1994).
Одним из важнейших звеньев патогенеза болезни Альцгеймера является нарушение метаболизма (3-амилоидного пептида нервной ткани. Накопление дефектных субъединиц белка-мономера приводит к его быстрой полимеризации и дегенерации нейрона. Своеобразным катализатором процесса является накопление в цитоплазме свободного кальция, запускающего каскадный механизм катаболических ферментативных реакций (Barger et al., 1995). Как уже отмечалось, (3-амилоид вызывает гибель нейронов по механизму апоптоза, запускаемому транспортом Ca‘+ через активированные каналы NMDA-рецептора (Le et al., 1995). Предполагают, что |3-амилоид избирательно усиливает эффекты глутамата, опосредованные NMDA- (но не не-NMDA-) рецепторами (Wu et al., 1995).
Кроме того, на важную роль глутаматергической системы в патогенезе болезни Альцгеймера указывают нарушения обратного захвата глутамата (Li et al., 1997), а также клиническая эффективность некоторых антагонистов NMDA-рецепторов Так, мемантин используется в ряде стран, включая Россию, для лечения сенильной деменции и не только не ухудшает память, но даже оказывает благоприятное воздействие на когнитивные функции (Ditzler, 1991). Приведенные данные противоречат результатам экспериментальных исследований (Danysz et al., 1997). Рассмотрим этот феномен отдельно.
Во-первых, во многих экспериментальных исследованиях антагонисты NMDA- рецепторов вводят в дозах, вызывающих нарушения моторного исполнения наработанного навыка, а также заведомо превышающих терапевтически обоснованные пределы. Например, мемантин в высоких дозах так же, как и другие антагонисты NMDA-рецепторов, вызывает мнестические нарушения (Danysz et al., 1997). Для конкурентных антагонистов тоже характерно бифазное влияние на обучение (Mondadorietal., 1996).              '
Таким образом, существуют экспериментальные свидетельства улучшения обучения под влиянием антагонистов NMDA-рецепторов, которые уже не кажутся парадоксальными. Ноотропное действие антагонистов NMDA-рецепторов характеризуется рядом признаков: четкой дозозависимостью, чувствительностью к минера- локортикоидам (Mondadori et al., 1996), зависимостью от предшествующего опыта животного (Bannerman et al., 1995; Saucier, Cain, 1995; Saucier et al., 1996), а также от того, какая экспериментальная процедура была использована (Weiskrantz, Mondadori, 1991; Mondadori, Weiskrantz, 1993). Хотя в каждом конкретном случае далеко не всегда очевидны причины нейрохимических различий используемых тестов, можно предполагать, что эти тесты основаны на активности областей мозга с неодинаковыми уровнями экспрессии определенных субъединиц NMDA-рецепторов (Hrabetova, Sacktor, 1997). Например, мемантин тормозит выработку мигательного рефлекса, но не нарушает вербальную и зрительно-пространственную память у здоровых добровольцев (Schugens et al., 1997). Конкурентный антагонист D-CPPene в низких дозах также не вызывал значимых нарушений вербальной, невербальной, пространственной памяти (Herrling et al., 1997).
Особенно важны наблюдения, свидетельствующие о том, что антагонисты NMDA-рецепторов не нарушают обучение, если животные уже знакомы с общими принципами процедуры обучения, т. е. если животные предварительно, до введения антагонистов, были ознакомлены в другой экспериментальной ситуации с общими требованиями теста (Bannerman et al., 1995; Saucier, Cain, 1995).
Во-вторых, выше уже отмечалось, что низкоаффинные блокаторы NMDA-рецепторного комплекса с быстрой обратной кинетикой способны дифференцированно модулировать эффекты быстрой, но интенсивной (передача физиологического сигнала,— например индукция долговременной потенциации), а также продолжительной, но малоинтенсивной стимуляции NMDA-рецепторов (нейродегенеративные заболевания).
В-третьих, персистирующая активация глутаматергической передачи при болезни Альцгеймера может приводить к нарушениям памяти и обучения даже еще до гибели нейронов. Дело в том, что образование памятных следов основано на специфических паттернах фазной активации глутаматергической передачи. Поэтому можно предполагать, что гиперактивность глутаматергической передачи является своего рода "шумом", затрудняющим выделение физиологически значимых фазных процессов активации глутаматных рецепторов. Иными словами, фоновая (патологическая) стимуляция NMDA-рецепторов ухудшает временные и пространственные характеристики возбуждения NMDA-рецепторов во время обучения. Подтверждением этой гипотезы является то, что агонисты NMDA-рецепторов способны нарушать обучение (тест пассивного избегания) и индукцию долговременной потенциации (Zajaczkowski et al., 1997).
В-четвертых, ингибиторы холинэстеразы (наиболее распространенное средство терапии болезни Альцгеймера), становятся нейротоксичными вследствие повышения тонуса глутаматергической системы (Dijk et al., 1995). Поэтому может оказаться перспективным сочетанное применение этих средств с антагонистами NMDA-рецепторов (Wenk et al., 1996).
В заключение отметим, что риск нарушения памяти и обучения вряд ли станет преградой для клинического применения антагонистов глицинового и полиаминово- го участков NMDA-рецепторного комплекса (табл. 2.4; Baron, Moerschbaecher, 1996; Danysz et al., 1995). Судя по всему, более безопасным может оказаться применение частичных агонистов глициновых рецепторов (таких как D-циклосерин), которые способны компенсировать нарушения рабочей памяти, вызванные блокадой холинергической передачи в гиппокампе (Ohno, Watanabe, 1996) или травмой головного мозга (Temple, Hamm, 1996), а также улучшать аккуратность воспроизведения пространственных навыков (Pussinen et al., 1997).

Таблица 2.4. Способность антагонистов NMDA-рецепторов вызывать расстройства памяти и обучения

Процедура	Канальные	Конкурентные	Глициновые	Полиаминовые
	блокаторы'	антагонисты	антагонисты	антагонисты
Обучение	+	+	-	-
Воспроизведение	+2	+2		-

2. За исключением низкоаффинных канальных блокаторов с быстрой обратной кинетикой (таких как, например, мемантин).
3. Только в высоких дозах, характеризующихся неспецифической поведенческой токсичностью.