Существующие методики позволяют адекватно оценивать фармакологическую природу субъективных состояний, вызываемых психоактивными веществами (Balster, 1991). Для этого животных (крысы, голуби, обезьяны) обучают выполнению определенной инструментальной реакции после инъекции таких веществ, как фенциклидин или дизоцилпин (например нажатие на одну из двух педалей, одновременно присутствующих в стандартной камере Скиннера), и качественно отличной от первой реакции после введения растворителя (например нажатие на другую педаль). Характер инструментальной реакции после введения исследуемых веществ (например конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов) указывает, насколько дискриминативные стимульные свойства тестируемых соединений близки к таковым веществ, использованных при обучении. Отметим, что данные, полученные в подобных экспериментах, необходимо интерпретировать с особой осторожностью, поскольку стимульные свойства — это целый комплекс субъективных ощущений, вызываемых введением вещества, и психотомиметическое действие фенциклидина или дизоцил-
пина (точнее говоря, то, что является его субъективным аналогом) выступает лишь в роли одной из его составляющих. С помощью другой разновидности описываемой методики исследуется способность нейроактивных веществ различных классов противодействовать дискриминативным стимульным свойствам фенциклидина или ди- зоцилпина.



Все вещества, имеющие сродство к фенциклидиновому месту связывания NMDA-рецепторного комплекса, вызывают субъективные эффекты, которые распознаются животными как фенциклидиноподобные (Willetts et al., 1990). Выраженность фенциклидиноподобных стимульных свойств коррелирует с параметрами связывания с фенциклидиновым участком NMDA-рецепторного комплекса (Balster, 1991; Woods et al., 1991). Аналогичные данные получены в отношении мемантина, низкоаффинного блокатора канала, ассоциированного с NMDA-рецептором (Sanger et al., 1992; Zajaczkowski et al., 1996; Nickolson et al., 1998). Эти данные вызывают значительный интерес, поскольку в отличие от фенциклидиноподобных высокоаффинных канальных блокаторов, наркогенное действие которых на людей не вызывает сомнений, мемантин в ряде стран разрешен к применению в клинической практике как противовирусное и антипаркинсоническое средство и считается довольно безопасным из-за отсутствия негативных побочных эффектов. Это противоречие перестает быть таковым при более внимательном рассмотрении экспериментальных данных (Sanger et al., 1992; Zajaczkowski et al., 1996; Nickolson et al., 1998). Так же как и в работах по изучению влияния мемантина на память и обучение (см. гл. 2.3.4), в названных исследованиях фенциклидиноподобные свойства мемантина проявляются лишь в дозах, значительно превосходящих те, которые необходимы для создания селективных в отношении NMDA-рецепторов концентраций вещества в мозге (рис. 2.9).
Рис. 2.9. Дискриминативные стимульные свойства антагонистов NMDA-рецепторов у крыс, обученных различать состояния, возникающие после инъекций дизоцилпина (0,1 мг/кг) и растворителя. Эксперименты выполнены в стандартной камере Скиннера, оборудованной двумя педалями. Для получения пищи голодное животное должно было нажимать на одну педаль после инъекции дизоцилпина и на другую после введения растворителя. А. Результаты тестов на "замещение", когда животному вводили одно из исследуемых веществ и давали возможность выбрать, на какую педаль нажимать для получения пищи. Б. Частота оперант- ной реакции (количество нажатий за секунду)
Антагонисты NMDA-рецепторов, не имеющие сродства к фенциклидиновому месту связывания (конкурентные, полиаминовые и глициновые антагонисты), обладают стимульными свойствами, отличными от таковых фенциклидина (Willetts et al, 1990; Balster ct al., 1994; Witkin et al., 1997). Эти результаты получены в экспериментах на животных, обученных различать субъективные состояния, возникающие после введения фенциклидина (дизоцилпина, кетамина) и его растворителя (рис. 2.9). Однако если животные обучены выбирать между состояниями "конкурентный NMD A- антагонист" и "растворитель", то при введении фенциклидина реакция некоторых животных все же указывает на определенное сходство стимульных свойств этих двух классов антагонистов NMDA-рецепторов (Willetts et al., 1989; Wiley, Balster, 1994; Balster, Willetts, 1996). Клинические данные также свидетельствуют о возникновении нежелательных психологических эффектов после введения некоторых конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (Sveinbjornsdottiretal., 1993; и др.).