С клинической точки зрения большой интерес представляет влияние антагонистов NMDA-рецепторов не только на развитие толерантности, но и на способность изменять анальгетическую активность морфина у животных с уже выработанной толерантностью. Возможны два экспериментальных подхода к анализу влияния веществ на экспрессию толерантности. В нескольких исследованиях у животных сначала вырабатывали толерантность путем введения морфина без антагонистов NMDA-рецепторов, затем вводили морфин в сочетании с антагонистами в течение еще нескольких дней. Выявлено, что антагонисты NMDA-рецепторов ослабляют уже выработанную толерантность (Elliott et al., 1994a; Kolesnikov et al., 1994; см. также Allen, Dykstra, 1999). Кроме того, в этих работах установлено, что у животных, которым морфин вводили сочетанно с антагонистами NMDA-рецепторов, после прекращения введения фармакологических средств толерантность угасает быстрее.
Другой способ оценки влияния па экспрессию толерантности предусматривает однократное введение комбинации морфина и антагонистов NMDA-рецепторов животным с уже выработанной толерантностью. Па рис. 3.7 представлены результаты такого эксперимента.
100 г

Рис. 3.7. Влияние дизоцилпина и D-CPPene на проявление (экспрессию) толерантности к анальгетическому эффекту морфина (тест "отдергивания хвоста", крысы линии Вистар). Анальгетическую активность морфина (5 мг/кг) оценивали до (светлые столбики) и после (темные столбики) субхронического введения морфина (20 мг/кг, 8 дней). Дизоцилпин (0,1 мг/кг), D-CPPene (3 мг/кг) или их растворитель (Р) вводили однократно, одновременно с морфином за 30 мин до заключительного тестирования. *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с исходным уровнем
Очевидно, что как в первом, так и во втором случае схема эксперимента не лишена изъянов. В первом случае необходимо учитывать фактор самопроизвольного угасания толерантности. Иными словами, толерантность, которая уже выработана, угасает, если ее не подкреплять все новыми инъекциями морфина. Во втором случае при тестировании сочетанного введения морфина и антагонистов NMDA-рецепторов интерпретация результатов осложняется способностью последних усиливать опиатную анальгезию (см. гл. 2.6.3). Действительно, результаты, представленные на рис. 3.7, можно объяснить различной способностью дизоцилпина и D-CPPene взаимодействовать с острой анальгетической активностью морфина. Только при тщательном подборе доз, которые не влияют на острый анальгетический потенциал морфина, можно сделать вывод о влиянии антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию опиатной толерантности (см. также Trujillo, Akil, 1994).