В физиологических условиях активность NMDA-рецепторного комплекса регулируется большим количеством эндогенных агонистов, антагонистов и модуляторов. К их числу, в первую очередь, относятся вышеупомянутые глутамат (и аспартат), глицин (и n-серин), полиамины, гистамин, различные нейропептиды и нейростероиды, Ca‘+, Zn‘+, H+. Как и для большинства нейромедиаторов, для глутамата и других эндогенных агонистов и модуляторов глутаматных рецепторов существуют специфические механизмы пресинаптического накопления и высвобождения, обратного захвата и деградации (см., например, для глутамата — Clements, 1996; для глицина — Danysz, Parsons, 1998; для кинуренинов — Stone, 1993). Эти процессы также являются весьма перспективными объектами исследования и потенциальными мишенями действия лекарственных средств.
Кроме того, существует еще несколько модуляторных систем, которые позволяют поддерживать физиологическое равновесие активирующих и ингибирующих влияний па NMDA-рецепторный комплекс. Одной из наиболее хорошо изученных является система кинуренинов.
Биологическая активность кинуренинов была доказана в 1970-х гг. в работах И. П. Лапина с коллегами (Lapin, 1980). Кинурениновый путь метаболизма триптофана считался своего рода биохимическим курьезом до тех пор, пока не было обнаружено, что конечные продукты этого пути являются либо селективными агонистами (хинолиновая кислота) NMDA-рецепторов, либо антагонистами стрихнин-нечув- ствительного глицинового рецептора (кинуреновая кислота в малых дозах). Кинуре- новая кислота образуется из кинуренина (фермент — кинуренинаминотрансфераза); хинолиновая кислота также образуется из кинуренина (начальный фермент пути — кинуренин-3-гидроксилаза). Это означает, что метаболизм кинуренина может опре-
делять баланс возбуждающих и тормозных влияний и, следовательно, быть мишенью фармакотерапии.
Концентрация кинуренинов во внеклеточном пространстве очень сильно зависит от многих факторов (например от наличия прекурсоров) и может значительно меняться в условиях патологии; например, может нарушаться баланс хинолиновой и кинуреновой кислот, при этом преобладающие влияния хинолиновой кислоты (и других кинуренинов с агонистической активностью) могут выражаться в нейродегенеративных изменениях, а также вносить свой вклад в генез судорожных расстройств (Stone, 1993).