формирование аддиктивного поведения
Механизм образования связей типа "стимул-реакция", предложенный выше, может быть использован для фармакологического анализа различных форм патологического поведения и, в первую очередь, аддиктивного поведения. Основным положением
описанной гипотезы является противоположное влияние стимула и реакции на связь "стимул-реакция" (рис. 6.10).
Представим гипотетическую ситуацию, в которой угнетающие влияния реакции по какой-то причине отсутствуют. Организм подвергается неоднократному воздействию стимула, и при этом сила связи "стимул-реакция" постоянно растет до некоторого физиологического (точнее, физического) предела. В каких же ситуациях может отсутствовать угнетающее влияние реакции? Напрашивается самый простой ответ: очевидно, в тех случаях, когда отсутствует сама реакция. Такая ситуация на первый взгляд кажется невозможной, так как если связь "стимул-реакция" уже выработана, то каждое предъявление стимула будет сопровождаться реакцией.
Уже подчеркивалось, что любое поведение представляет собой относительно непрерывную последовательность более простых дискретных составляющих (рис. 6.11). Функция стриатума состоит в том, чтобы обеспечить автоматическое выполнение каждого из этих модулей "стимул-реакция".
При формировании нового поведения (например нажатия на педаль для получения пищевого подкрепления) рано или поздно стимулирующие влияния "стимулов" или тормозные влияния "реакции" уравновешиваются для каждой связи "стимул- реакция" (рис. 6.10). Возможна такая ситуация, в которой для последней, завершающей поведенческую цепь реакции нет соответствующих условий. Например, животное находится в обстановке, в которой ранее получало этанол в виде питьевого раствора. Однако поилка с раствором этанола отсутствует. Обстановочные стимулы соответствуют ранее выработанной связи "стимул-реакция", где "реакция" — питье этанола. Так же как и для этапа формирования нового поведения, отсутствует баланс между "стимулом" и "реакцией", т. е. баланс между противоположными влияниями "стимула" и "реакции" на "запускающий механизм". Иными словами, существуют условия для гиперактивации "запускающего механизма".

Рис. 6.10. Сила связи "стимул-реакция": динамика в процессе обучения. Стимул и реакция оказывают противоположные влияния на связь "стимул-реакция" (облегчение и торможение, восходящие и нисходящие отрезки, соответственно). В отличие от эффектов "стимула", амплитуда которых постоянна, тормозные влияния "реакции" постепенно повышаются при повторных сочетаниях "стимула" и "реакции" (обозначены как Т,-Т7). Формирование новой связи "стимул-реакция" происходит до тех пор, пока стимулирующие влияния "стимула" или тормозные влияния "реакции" не будут уравновешены

Рис. 6.11. Схематическое представление поведения как относительно непрерывной последовательности дискретных составляющих. "Потоку" поведения ("реакции", Р) соответствует последовательность стимулов, воздействующих на организм (С)
Исходя из нейрохимической организации "запускающего механизма" и связей "стимул-реакция", можно сделать следующие выводы. Во-первых, гиперактивация "запускающего механизма" будет как минимум отчасти отражаться в гиперактивности дофаминергической мезолимбической системы. Во-вторых, содержание животного в описанных условиях должно также сопровождаться активацией глутаматерги- ческих проекций в стриатум.
Длительная, повторяющаяся гиперактивность дофаминергической системы имеет следствием развитие сенситизации, в механизмах которой активно участвует глу- таматергическая передача (см. гл. 5.4). Сенситизация может стать основой кажущегося упрочнения связи "стимул-реакция" (для поведения, направленного на питье этанола) в результате содержания животного в описанных условиях.
На настоящий момент уже имеются некоторые экспериментальные свидетельства, подтверждающие высказанные предположения. В ряде лабораторий были выполнены эксперименты, в ходе которых установлено, что после нескольких дней или недель содержания животного в условиях лишения ранее доступного питьевого раствора наркотика (этанол, амфетамин) уровень потребления этого вещества значительно повышается (рис. 6.12; Wolffgramm, 1990; Неупе, 1996; Holter et al, 1998; Heyne, Wolffgramm, 1998; Spanagel, Holter, 1999).
Представленные результаты не привлекли широкого внимания, так как отсутствует четкое понимание механизмов этого постабстинентного повышения уровня потребления наркотика. Исходя из модели обучения типа "стимул-реакция", предложенной в этой главе, следует, что во время периода абстиненции животное подвергается непрерывному воздействию стимулов, ранее вступивших в ассоциативную связь с поведением, направленным на питье этанола. Активирующее действие этих стимулов на "запускающий механизм" не было уравновешено тормозными влияниями самой поведенческой реакции и со временем привело к сенситизации "запускающего механизма".
Гиперактивность глутаматергических проекций в стриатум во время периода абстиненции дает основания предполагать, что блокада глутаматных рецепторов могла бы предотвратить постабстинентное повышение уровня потребления наркотика. Действительно, предварительные данные указывают на эффективность антагониста NMDA- рецепторов мемантина при введении в периоде абстиненции (Holter et al., 19966).
Эта модель может считаться идеальной для изучения глутаматергических механизмов аддиктивного поведения по нескольким причинам.
Во-первых, эта модель очень близко воспроизводит реальные условия, в которых формируется и развивается аддиктивное поведение у людей. С одной стороны, значительная интенсификация поведения, направленного на поиск и потребление наркотика, считается ключевой для установления клинически диагностируемой зависимости (Wolffgramm, Heyne, 1995; Leshner, 1997; Leshner, Koob, 1999). Этап, на котором происходит изменение уровня потребления наркотика, и механизмы этих изменений вызывают большой интерес ввиду необходимости создания превентивных методик. На настоящий момент было сделано уже несколько попыток разработать адекватные экспериментальные модели анализа этого ключевого этапа (Ahmed, Koob, 1998, 1999; и др.), но ни одна из них не получила распространения и дальнейшего подтверждения. С другой стороны, центральное место в этой модели занимают стимулы, ассоциированные с действием наркотиков. Этим стимулам уже давно придают ведущую роль в механизмах поддержания и рецидивирования наркоманий (Childress et al, 1999; O'Brien et al., 1998).
Во-вторых, стимулы, ассоциированные с действием наркотиков, представляют исключительный интерес для нейрофармакологического анализа. Действие этих стимулов связано с длительной и, скорее всего, низкоамплитудной стимуляцией глу- таматергических проекций в стриатум. Уже неоднократно подчеркивалось, что именно пролонгированное, низкоамплитудное высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний должно стать главной мишенью создания лекарственных средств на основе антагонистов NMDA-рецепторов. Такой принцип полностью отражает перспективы применения антагонистов NMDA-рецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний, хронической боли, зависимости от наркотиков и др.