Массивное высвобождение глутамата и других возбуждающих аминокислот во время ишемии или при травме нервной ткани выявлено в многочисленных микродиализных исследованиях (Benveniste et al., 1984; Globus et al., 1991; Matsumoto et al., 1996). Более того, установлено, что в спинномозговой жидкости и плазме больных с прогрессирующими ишемическими инсультами или с травмами головного мозга наблюдается увеличение концентрации глутамата и глицина (Palmer et al., 1994; Castillo et al., 1997). Избыточное высвобождение глутамата per se — один из ключевых, но не единственный механизм гибели нейронов в условиях ишемии и при травме, когда энергетические ресурсы клетки весьма ограничены. Необходимо учитывать и то, что увеличивают чувствительность нейронов к глутамату такие, например, факторы, как снижение мембранного потенциала покоя, повреждение внутриклеточных кальциевых буферных систем. Кроме того, не следует забывать о существенной роли окислительного стресса, воспаления и повреждения гематоэнцефалического барьера (Obrenovitch, Urenjak, 1997). При травме головного мозга одним из механизмов повреждения считают ослабление магниевой блокады NMDA-рецепторов (Zhang et al., 1996), что может объяснять ббльшую эффективность канальных блокаторов по сравнению с конкурентными антагонистами (Golding et al., 1995).
Имеющийся экспериментальный материал свидетельствует о выраженных ней- ропротективных свойствах антагонистов NMDA-рецепторов (табл. 2.2). Например, на модели ишемии мозга, вызванной перевязкой средней мозговой артерии (модель фокальной ишемии), выявлено наличие выраженных нейропротективных свойств у блокатора канала NMDA-рецепторного комплекса — CNS-1102 (аптиганел, церес- тат) (Minematsu et al., 1993). Это соединение, не влияя на большинство физиологических параметров организма (температура тела, артериальное давление и т. д.), приводило к снижению на 66 % зоны некроза в коре, гиппокампе и хвостатом ядре, что
Таблица 2.2. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторов при ишемиях головного мозга

Введение	Канальные блокаторы	Конкурентные антагонисты	Глициновые антагонисты	Полиаминовые антагонисты
Острое	-	-	+	-
Отсроченное	+	+	?	?
Профилактическое	+	+	+	?

сопровождалось положительной динамикой неврологической симптоматики. Эффект наблюдался как при профилактическом, так и при отсроченном введении вещества через 5 (!) ч после начала ишемии.
В экспериментальных условиях антагонисты NMDA-рецепторов эффективно противодействуют различным проявлениям ишемии мозговой ткани. Они влияют не только на размеры инфаркта, но и на метаболические нарушения и некоторые электрофизиологические феномены (например распространяющаяся корковая депрессия), которые усугубляют последствия ишемии (Tatlisumak et al., 1998).
К сожалению, в клинических испытаниях пока что не подтверждено наличия значимой противоишемической активности у антагонистов NMDA-рецепторов. Отрицательные результаты были получены в отношении церестата (аптиганел; Knapp et al., 1997), селфотела (CGS-19755; Schmutz et al., 1997), элипродила (Carter et aL, 1997). Клинические испытания этих средств были приостановлены по причине незначительной их эффективности при терапевтически безопасных дозировках (Parsons et al., 1998).
В целом, при поиске эффективных противоишемических препаратов среди антагонистов NMDA-рецепторов сложилась такая же ситуация, как и при поиске противосудорожных веществ — выраженность нежелательных побочных эффектов не позволяет рассчитывать на их клиническое применение. Чтобы решить эту проблему, необходимо пересмотреть общие принципы поиска.
Во-первых, по-прежнему неизвестно, насколько существенна избирательность исследуемых антагонистов по отношению к различным подтипам NMDA-рецепторов. Именно с подобной избирательностью, вероятно, связаны успехи в еще не завершенных испытаниях глициновых антагонистов GV-150526 и ликостинела (АСЕА-1021) (Albers et al., 1999; Dyker, Lees, 1999). Возможно, что необходимую избирательность в отношении подтипов NMDA-рецепторов проявляют некоторые модуляторы этого рецепторного комплекса, такие как прегненолон (и другие нейростероиды), оказывающие отчет ливое нейропротективное действие вследствие ингибирующего влияния на активность NMDA-рецепторного комплекса (Weaver et al., 1997).
Во-вторых, большее внимание следует уделить изучению возможностей применения низкоаффинных канальных блокаторов с профилактической целью у пациентов из группы риска развития церебральной ишемии. Существуют несколько подобных веществ, уже разрешенных к клиническому использованию в большинстве стран, включая Россию,— мемантин, декстрометорфан. Обладая отчетливой церебропро- текторной активностью, эти вещества не вызывают значительных побочных эффектов и вполне могут использоваться в клинике в качестве эффективных средств при
ишемиях мозга различного генеза (см., например, Kornhuber et al, 1994; низкая эффективность при травмах — von Euler et al., 1997). Профилактическое применение антагонистов NMDA-рецепторов подразумевает также использование их перед или во время хирургических манипуляций, сопровождающихся временным ограничением мозгового кровотока (сосудистые аневризмы, опухоли, каротидная эндартерэктомия и т. д.) и, как следствие, чреватых возникновением "интраоперационных" инсультов (Schmutz et al., 1997).
В-третьих, экспериментальные методы моделирования, видимо, не совсем соответствуют характеру ишемического повреждения в реальных клинических условиях. Так, выявлено, что острая (но не отсроченная) эффективность некоторых антагонистов NMDA-рецепторов в эксперименте во многом объясняется гипотермией, развивающейся при введении этих веществ и повышающей устойчивость мозга к гипоксии (Buchan, Pulsinelli, 1990; Corbett et al., 1990; Dietrich et al., 1995). Возможно, что с точки зрения использования в клинике не так уж важно, что является основным механизмом действия эффективного лекарственного средства, и пока не ясно, оказывают ли антагонисты NMDA-рецепторов гипотермическое действие у людей.
Недостатком большинства экспериментальных исследований является использование методик необратимой фокальной или преходящей глобальной ишемии, не совсем точно отражающих характер ишемии, наблюдаемой в клинических условиях. Это делает такие исследования малопригодными для прогнозов относительно перспектив клинического использования антагонистов NMDA-рецепторов. Модели транзиторной фокальной ишемии (например в бассейне средней мозговой артерии) представляются наиболее адекватными для этих целей. Следует также отметить, что из-за этических соображений экспериментальные исследования обычно выполняют под анестезией.
Кроме того, в экспериментальных исследованиях антагонисты NMDA-рецепторов обычно вводят до или сразу после ишемии, что не позволяет оценить свойства, наиболее востребованные в клинике, т. е. эффективность при отсроченном применении. Известно, что при экспериментальной ишемии-реперфузии наблюдают два пика выброса глутамата — первый приблизительно через 30 мин, а второй — через

2. 4 ч после реперфузии. Выраженность именно второго пика хорошо коррелирует с размерами инфаркта (Matsumoto et al., 1996), что указывает на возможную эффективность антагонистов NMDA-рецепторов при отсроченном применении и на необходимость длительного введения этих веществ после ишемии в условиях эксперимента (Steinberg et al., 1995).

Необходимость отсроченного применения антагонистов NMDA-рецепторов подтверждается еще и данными о том, что глутаматергическая система задействована в патогенезе вторичных (так называемых "транснейрональных") повреждений. Например, в экспериментах с обратимой окклюзией средней мозговой артерии установлено, что отсроченное (через 24 ч !) введение антагониста NMDA-рецепторов (МК- 801) не вызывает значительного улучшения в первичных зонах поражения (кора, полосатое тело), но действительно способно предотвратить вторичные повреждения (например, в черной субстанции; Yamada et al., 1996). В эксперименте выявлено также, что введение антагонистов NMDA-рецепторов через 3 дня после глобальной или фокальной ишемии оказывает нейропротективное действие в зонах вторичного поражения (Dietrich et al., 1995).
Для лечения ишемических поражений головного мозга, так же как и для противосудорожной терапии, может оказаться очень эффективным сочетанное применение глутаматных антагонистов с различным рецепторным механизмом. Судя по всему, на моделях глобальной ишемии антагонисты He-NMDA-рецепторов обладают большим запасом терапевтической безопасности, чем антагонисты NMDA-рецепторов (Kawasaki-Yatsugi et al., 1997). Поэтому предполагают, что сочетанное применение глутаматных антагонистов этих классов позволит эффективно защитить нейроны от первично- и вторично-повреждающих факторов.