Как следует из самого названия, конкурентные антагонисты взаимодействуют с тем же участком NMDA-рецепторного комплекса, что и глутамат. Введение конкурентных антагонистов приводит к вытеснению агонистов из глутаматного участка связывания на NMDA-рецепторном комплексе и тем самым к ослаблению эффектов агонистов.
Первым из конкурентных антагонистов, в конце 1970-х гг. была обнаружена о-а-аминоадипиновая кислота (Evans et al., 1979). На основании этой молекулы было синтезировано большое количество селективных антагонистов, содержащих ы-фосфоновую группу, но обладающих ограниченной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (например п-2-амино-5-фосфонопентановая кислота; D-AP5; Evans et al., 1982). В дальнейшем появились циклические аналоги с бензольными (например NPC-17742 / GPI-3000; Ferkany et al., 1993; Davis et al., 1997), пиперидиновыми (например CGS-19755; Schmutz et al., 1997) и пиперазиновыми (например СРР, D-CPPene; Herrlingetal., 1997) кольцами, которые характеризуются высокой активностью при системном введении (рис. 1.3).
Как и молекулы многих агонистов (глутамат, аспартат, NMDA), молекулы большинства конкурентных антагонистов содержат две карбоксильные группы и одну аминогруппу. Наличие двух отрицательных и одного положительного зарядов в молекулах агонистов и антагонистов рассматривают как одно из необходимых условий связывания с глутаматным участком NMDA-рецепторного комплекса. Это послужило основанием для развития так называемой "трехточечной" модели NMDA-рецептора (Watkins, 1991 и др.).
Большинство известных конкурентных антагонистов связывается со всеми подтипами NMDA-рецепторов независимо от субъединичной конфигурации. Однако в целом имеющиеся данные указывают на то, что конкурентные антагонисты обладают наибольшей аффинностью к рецепторам, имеющим в своем составе субъединицы NMDAR2A и/или 2В. Например, о-СРРепе наиболее избирателен по отношению к NMDAR2A-pe4enTopaM (Herrling et al., 1997). CGS-19755, CGP-39653, CGP-43487 имеют большее сродство к NMDAR2X- и NMDAR2B-peцenтopaм, нежели к рецепто-

рам с субъединицами NMDAR2C и 2D (Laurie, Seeburg, 1994; Hess et al, 1996). Можно предсказать, что в ближайшее время появятся конкурентные антагонисты с большей селективностью к рецепторам с субъединицами NMDAR2C (такие как, например, LY-233536; Buller, Monaghan, 1997) и 2D.
В табл. 1.5 представлены данные о конкурентных антагонистах NMDA-рецепторов, которые проходили клинические испытания или которых готовят к ним.