При длительном введении большинства психо- и нейроактивных веществ формируется зависимость, которая нередко развивается параллельно с выработкой толерантности к эффектам этих веществ. Несмотря на определенные различия во внешних параметрах развития и проявления толерантности и зависимости (Вальдман и со- авт., 1988), есть достаточные основания полагать, что эти явления запускаются и поддерживаются близкими, если не идентичными, механизмами. Такое мнение не является новым, так как уже в самых первых исследованих клеточных механизмов толерантности и зависимости наблюдали синхронность развития толерантности и зависимости. В дальнейшем появилось много работ, авторы которых доказывали фармакологическую диссоциацию толерантности и зависимости (Kaneto et al., 1985; и др.). Постепенно сформировалось представление о различиях в механизмах толерантности и зависимости.
В последние годы наметилась тенденция к возвращению на старые позиции. Одной из главных причин подобных изменений во взглядах стало появление данных о способности антагонистов NMDA-рецепторов блокировать развитие как толерантности, так и зависимости для различных нейроактивных веществ. Как уже неоднократно подчеркивалось, глутамат (и возбуждающие аминокислоты в целом) является основным возбуждающим медиатором в ЦНС млекопитающих. Это означает, что глутаматные рецепторы присутствуют практически во всех структурах и областях ЦНС. Учитывая роль глутаматных рецепторов в процессах синаптической пластичности, неудивительно, что эти рецепторы могут претендовать на участие в универсальном механизме адаптации к длительному введению нейроактивных веществ.
Таким образом, мы полагаем, что прежние представления о фармакологической диссоциации толерантности и зависимости основаны на использовании фармакологических "зондов" с ограниченным нейроанатомическим спектром действия. Легче всего это предположение проиллюстрировать на примере опиатной зависимости, так как именно последняя наиболее часто становилась предметом детального нейрофармакологического анализа и именно опиатному абстинентному синдрому посвящено наибольшее количество работ с применением лигандов глутаматных рецепторов.
Опиатный абстинентный синдром представляет собой весьма разнородную по нейроанатомической природе и проявлениям комбинацию симптомов, отражающих различные физиологические процессы. Ряд проявлений экспериментального опиатного абстинентного синдрома связывают с усилением центральных механизмов теплоотдачи и теплопродукции (отряхивания, пилоэрекция) (Вальдман и соавт., 1988). Соматосенсорный вход в клетки переднего гипоталамуса опосредуется глутаматными рецепторами. Антагонисты глутаматных рецепторов предотвращают повышение импульсной активности нейронов этой области, вызванное изменением локальной температуры кожи или ионофоретическим подведением глутамата (Parton et al., 1991).
Абстинентный синдром включает в себя также гипералгезию, развивающуюся в экспериментальных условиях после введения налоксона животным, зависимым от морфина. В основе наблюдаемого понижения болевых порогов лежит изменение нейронной активности как на супраспинальном (вентромедиальные отделы продолговатого мозга) (Skinner et al., 1993), так и на спинальном уровне (Detweiler et al., 1993), что, по всей видимости, опосредуется NMDA-рецепторами (Mayer et al., 1999). Дисфорические элементы опиатного абстинентного синдрома связывают с изменениями в миндалине и некоторых других структурах мезокортиколимбической системы, в которых присутствие NMDA-рецепторов также не вызывает сомнений.
Наиболее тщательно изучено голубое пятно, которое многие исследователи считают ключевой структурой, запускающей опиатный абстинентный синдром (Rasmussen, 1991, 1995). Однако внимательный анализ причин изменений нейронной активности в голубом пятне не подтверждает существования одного главного очага, ответственного за все многообразие абстинентных реакций. Этот анализ наиболее полно отражен в недавней работе Кристи и его коллег (Christie et al., 1997). Во- первых, способность инъекций опиатных антагонистов в голубое пятно вызывать широкий спектр абстинентных реакций объясняется диффузией этих веществ от места инъекции в соседние структуры мозга, такие как вентромедиальные отделы продолговатого мозга, ЦОВ. Например, инъекция NMDA в голубое пятно повышает артериальное давление, что, скорее всего, не связано с активностью нейронов в этой структуре (Smgewald, Philippu, 1996). Во-вторых, доказательства роли голубого пятна во многом основываются на результатах экспериментов с разрушениями этой структуры, после которых выраженность многих признаков опиатного синдрома отмены ослабевает. Однако эти результаты воспроизводятся только при электролитических разрушениях (но не химически индуцированных), при которых повреждаются волокна enpassage, проходящие через голубое пятно, но не имеющие отношения к функциям этой области мозга. В-третьих, активация нейронов голубого пятна при синдроме отмены опиатов может быть вторичной по отношению к афферентной активности. Например, разрушения гЛутаматергических проекций из парагигантоклеточного ядра снижают активацию голубого ядра (Rasmussen, Aghajanian, 1989).
Активность голубого пятна связывают с функциями внимания и ориентировочными реакциями (Aston-Jones et al., 1991). Похоже, что именно этими функциями и ограничивается вклад голубого пятна в опиатный абстинентный синдром. Изменения активности нейронов этой структуры при отмене опиатов могут коррелировать с общими соматовегегативными и поведенческими симптомами, могут служить высокоэффективной моделью анализа абстинентных изменений на клеточном и тканевом уровнях, но в то же время представляют собой лишь один из многих компонентов абстинентной реакции.
В целом, с высокой степенью вероятности можно утверждать, что NMDA-рецепторы присутствуют во всех структурах, которые ответственны за формирование и/или проявление опиатной зависимости и опиатного абстинентного синдрома. Такой вывод требует дальнейшей верификации и поиска специфического механизма, вовлекающего в процесс NMDA-рецепторы.
Как и для лекарственной толерантности, важным вопросом является то, развиваются ли адаптивные изменения в самих NMDA-рецепторах и если да, то на каком уровне (количество, аффинность, посттрансляционные модификации), или NMDA- рецепторы просто выступают в роли одного из неспецифических промежуточных звеньев в адаптивной цепи. По крайней мере для агонистов опиатных рецепторов острота этого вопроса усугубляется отсутствием надежных и воспроизводимых изменений в самих опиатных рецепторах (см. гл. 3.1.1).