Нейротоксическое действие


В последние годы появилось большое количество сообщений о том, что не только агонисты глутаматных рецепторов, но и антагонисты этих рецепторов, в первую очередь NMDA-рецепторов, вызывают нейродегенеративные изменения в кортиколимбических областях мозга крыс (Olney et al., 1989; Auer, Coulter, 1994; Olney, Farber, 1995). Однократное введение как неконкурентных, так и конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в низких дозах приводит к обратимой вакуолизации нейронов цингулярной коры, в то время как их введение в больших дозах способно запускать некротизирующие изменения, захватывающие большие участки мозговой ткани (Olney, Farber, 1995). Стойкие нейродегенеративные изменения после повторных

(3-4 дня) введений фенциклидина и дизоцилпина были обнаружены в гиппокампе, парагиппокампальной извилине, коре. Интересно, что распространение нейродегенеративных изменений, обнаруженное в мозге крыс, довольно характерно для мозга больных шизофренией.
Механизмы нейротоксического действия антагонистов NMDA-рецепторов пока не изучены, однако найдено несколько классов веществ, эффективно блокирующих развитие нейродегенеративных изменений: антагонисты не-NMDA подтипов глутаматных рецепторов, м-холиноблокаторы, бензодиазепины, ц-опиатные антагонисты, барбитураты, аЛ-адреномиметики, типичные (галоперидол, тиоридазин, локсапин) и атипичные (клозапин) нейролептики (Olney, Farber, 1995; Jevtovic-Todorovic et al., 19986). Опираясь на эти данные, ученые предполагают, что в патогенезе нейротоксического действия антагонистов NMDA-рецепторов задействованы несколько нейро- трансмиттерных систем. Интересно, что нейротоксическое действие антагонистов NMDA-рецепторов не проявляется у неполовозрелых крыс.
Следует отметить, что наиболее перспективными для клинического применения в комбинации с антагонистами NMDA-рецепторов являются м-холиноблокаторы и а2-адреномиметики по нескольким причинам. Так, наркогенный потенциал бензо- диазепинов и барбитуратов, а также побочные эффекты нейролептиков могут реально сузить терапевтический диапазон антагонистов NMDA-рецепторов. В то же время установлено, что м-холиноблокаторы способны не только предотвращать нейротоксическое действие антагонистов NMDA-рецепторов, но и ослаблять психомоторные реакции у животных (Lapin, Rogawski, 1992). Аналогичный интерес может представлять комбинация антагонистов NMDA-рецепторов с а^адреномиме- тиками, которые, как и первые, весьма эффективны в терапии нейропатической боли (Puke, Wiesenfeld-Hallin, 1993).
Антагонисты глицинового и полиаминового участков NMDA-рецепторного комплекса не оказывают нейротоксического действия (Duval et al., 1992; Hargreaves et al., 1994; Hawkinson et al., 1997).
В заключение отметим, что в последнее время появились сообщения, в которых ставится под сомнение значимость данных о неиротоксическом действии антагонистов NMDA-рецепторов. Во-первых, утверждается, что описанная выше вакуолизация нейронов может оказаться всего лишь артефактом вследствие особенностей гистологической обработки срезов мозга (Auer, 1994; Auer, Coulter, 1994). Во-вторых, подчеркивается обратимый характер вакуолизации и развитие своеобразной толерантности к нейротоксическому действию антагонистов, выражающейся в том, что вакуолизация наблюдается при однократном, но не при длительном введении (Olney et al., 1989; Auer, Coulter, 1994). В-третьих, нейротоксическое действие антагонистов NMDA-рецепторов, видимо, воспроизводится только в экспериментах на крысах, но не на морских свинках (Raboisson et al., 1997) или обезьянах (Auer et al., 1996).

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Нейротоксическое действие »