Опиатная толерантность 


Основное внимание в данной главе будет уделено опиатной толерантности и в особенности толерантности к опиатной анальгезии. Объясняется это тем, что толерантность к опиатным анальгетикам до сих пор является предметом исследования большинства работ, оценивающих влияние антагонистов NMDA-рецепторов.
Под "опиатным рецептором" будет подразумеваться, если нет специальных оговорок, ц-подтип (U.4 и Аг), агонистами которого являются морфин, фентанил и многие другие применяемые в клинике опиатные анальгетики, а антагонистами — налоксон и налтрексон.
  1. Механизмы опиатной толерантности
  1. Клеточные механизмы фармакодинамической толерантности

Хроническое введение агонистов опиатных рецепторов (например морфина) человеку и животным ведет к развитию толерантности к некоторым эффектам (например к анальгетическому действию). Хотя феномен толерантности является предметом интенсивных исследований на протяжении многих лет, механизм ее возникновения до сих пор остается не совсем понятным. Т олерантность проявляется науровне целого организма, изолированных органов (подвздошная кишка морской свинки, семя- выносящий проток мыши и др.), клеточных систем (гибридные культуры нейробластомы-глиомы, изолированные нейроны) (Вальдман и соавт., 1988).
Фармакодинамическая природа опиатной толерантности не вызывает особых споров, хотя в исследованиях аффинности и плотности опиатных рецепторов у животных с выработанной толерантностью получены противоречивые результаты.
В исследованиях in vitro длительная экспозиция опиатных агонистов приводит к снижению плотности и/или аффинности рецепторов (''down''-регуляция). Однако результаты исследований in vivo указывают на то, что регуляция экспрессии опиатных.
рецепторов под влиянием агонистов очень нестабильна. Опубликованы сведения об отсутствии изменений, "up-регуляции" и "down-регуляции" аффинности опиатных рецепторов (Brase et al., 1986; Loh et al., 1988; Rothman et al., 1991; Yobum et al, 1993; Reddy et al., 1994; Wong et al., 1996). Амплитуда и направление изменений аффинности зависят от нескольких факторов, таких как локализация рецепторов в ЦНС, доза агониста, длительность экспозиции/введения и внутренняя активность агониста. Интересно, что после длительного введения опиатных антагонистов наблюдается увеличение аффинности рецепторов, и эти изменения стабильно воспроизводятся при исследовании как in vivo, так и in vitro и коррелируют с повышением чувствительности к агонистам (Bardo et al., 1983). В экспериментах доказана возможность регуляции плотности опиатных рецепторов путем введения и агонистов, и антагонистов, а также то, что увеличение плотности рецепторов ведет к сдвигу кривой доза-эффект для агонистов влево (Tempel et al., 1985; Yoburn et al., 1988). Колебания плотности рецепторов связывают с изменениями концентраций мРНК для этих рецепторов. Для опиатных рецепторов такие исследования стали возможными после того, как был клонирован |Х)-опиатный рецептор у крыс (Chen et al., 1993). Однако нейроадаптивные изменения вследствие развития толерантности при длительном введении морфина не коррелировали с концентрациями мРНК для и,-опиатного рецептора (Brodsky et al., 1995). Эти данные довольно убедительны, так как именно ц-опиатный рецептор опосредует ряд эффектов опиатных анальгетиков (анальгезия, угнетение дыхания), к которым развивается толерантность у "нормальных" животных, но не у животных с "выключенным" (нокаут) геном этого рецептора (Kieffer, 1999).
В настоящее время принято считать, что уровень экспрессии опиатного рецептора не является определяющим фактором для выработки или проявления опиатной толерантности. Одним из косвенный доказательств служит то, что вновь образующиеся опиатные рецепторы "толерантны1" в той же степени, что и уже существующие (Lutfy, Yoburn, 1991). Более того, предварительное введение необратимого блокатора опиатный рецепторов, т. е. снижение количества опиатных рецепторов, не оказывает влияния на выработку толерантности к анальгетическим эффектам фентанила (Chan et al., 1997).
Недавно было высказано предположение, что толерантность к эффектам длительного введения морфина может быть связана с постепенным появлением так называемых конститутивных форм опиатных рецепторов, т. е. форм, которым для активации систем вторичных посредников не требуется связывание агониста (обозначают как \х*). Увеличение количества ц*-рецепторов было обнаружено при введении морфина, а блокада активности ц*-рецепторов — при введении налоксона, опиатного антагониста с отрицательной внутренней активностью (Wang et al., 1994; Donaldson et al., 1997). Переход ц-рецепторов в ц*-форму путем фосфорилирования ц-формы регулируется специфической рецепторной протеинкиназой, так как накопление ц*-рецепторов тормозится при введении ингибитора протеинкиназ Н-7. Функциональные корреляты этих данных были определены на модели острой толерантности к морфину, где вещество Н-7 угнетало толерантность к анальгетическим свойствам морфина (Wang et al., 1994).
Другим клеточным механизмом, лежащим в основе развития толерантности, возможно, является разобщение опиатного рецептора и ГТФ-связывающего белка (Тао et al., 1993). Именно через G-белки стимуляция опиатного рецептора оказывает ингибирующее влияние на активность аденилатциклазы. Хроническое введение опиа-
тов приводит к значительной потере ингибиторного контроля опиатных рецепторов над активностью этого фермента при сохранении нормальной реакции аденилатцик- лазы на другие вещества. Изменения в аденилатциклазной активности лежат в основе одной из схем развития и проявления опиатной толерантности и зависимости (Sharma et al., 1977). Согласно этой гипотезе, связываясь со специфическими рецепторами, морфин вызывает ингибирование аденилатциклазы. В том случае, если действие морфина продолжается (хроническое введение), включаются клеточные компенсаторные механизмы, обусловливающие увеличение числа молекул аденилатциклазы, и таким образом происходит подъем концентрации цАМФ до нормального уровня. Компенсаторная реакция включает также "up-регуляцию" цАМФ-зави- симой системы вторичных посредников (например увеличение активности протеинкиназы A; van Vliet et al., 1992). Предполагают, что "up-регуляция" цАМФ, в свою очередь, вызывает адаптивнвю изменения в (я-опиатнвк рецепторах. Таким образом, образование конститутивных и* -рецепторов может быть не чем иным, как конечным звеном адаптивной перестройки при длительном воздействии агониста. Справедливости ради следует отметить, что в развитии опиатной толерантности определенную роль может играть ряд других регуляторных процессов, таких как десен- ситизация (Puttfarcken et al., 1988; Mestek et al., 1995; Bot et al., 1998) и интернализация (Koenig, Edwardson, 1997; Bot et al., 1998) u-опиатных рецепторов.
Количество регуляторных и адаптационных механизмов, которые включаются при развитии толерантности к эффектам фармакологических средств (например опиатов), скорее всего, гораздо больше, чем можно себе представить на основании имеющихся экспериментальных данных (например повышение концентрации про- динорфина при длительном введении морфина; Trujillo et al., 1995). Однако ключевым вопросом по-прежнему остается причинно-следственная связь и первичность наблюдаемых изменений. Иными словами, основной проблемой в изучении лекарственной толерантности является отсутствие или, точнее сказать, неубедительность концепции толерантности как феномена. Ни одна из известных на данный момент теоретических моделей не может адекватно объяснить, почему: а) выраженность толерантности и сроки ее развития неодинаковы для разных фармакологических эффектов опиатов; б) привыкание (включая ассоциативный компонент) возникает в большей степени к угнетающим, чем к возбуждающим эффектам морфина; в) отсутствует корреляция между степенью толерантности и среднеэффективными дозами или внутренней активностью опиатных агонистов. Правда, в последнем случае некоторые корреляции все же выявляются.
Существуют два принципиально разных метода индукции толерантности в эксперименте. В первом случае фармакологическое средство вводят дробнвши дозами (например 1 или 2 раза в день на протяжении нескольких дней). Во втором случае путем подкожной имплантации осмотического мини-насоса создают условия для равномерного поступления вещества в организм. При этом исследуемое вещество присутствует в организме и воздействует на рецептор(ы) в более или менее постоянной концентрации. Последствия такого введения могут успешно моделироваться in vitro. Однако выше уже отмечалось, что изменения в рецепторах при исследовании in vivo и in vitro могут значительно отличаться. Аналогичнвге заключения о значимости методов длительного введения веществ делают на основании поведенческих и нейрохимических исследований развития сенситизации к психостимулянтам (Robinson, Becker, 1998).
В экспериментах с постоянной инфузией опиатных агонистов было обнаружено, что внутренняя активность агониста обратно коррелирует с развитием толерантности (к различным эффектам). Так, после субхронического введения ряда опиатных агонистов (морфина, фентанила, меперидина) в эквианальгетических дозах степень толерантности к их анальгетической активности была обратно пропорциональна внутренней активности (т. е. для морфина больше, чем для фентанила; Stevens, Yaksh, 1989; Ayesta, Florez, 1990; Sosnowski, Yaksh, 1990; Paronis, Holtzman, 1992, 1994; Duttaroy, Yoburn; 1995; Walker et al, 1997; см., однако, Kissin et al, 19916). Аналогичные данные получены в отношении перекрестной толерантности между различными опиатными агонистами (Sosnowski, Yaksh, 1990; Paronis, Holtzman, 1994). Животные, толерантные к эффектам одного опиатного агониста, обнаруживают также толерантность к эффектам других агонистов с большей или равной внутренней активностью.
В экспериментах с дробным введением опиатных агонистов связь между внутренней активностью и степенью развития толерантности прослеживается не всегда (Emmett-Oglesby et al., 1988; Picker, Yarbrough, 1991; Duttaroy, Yoburn; 1995; Gerak, France, 1997). Похоже, что существенную роль в таких экспериментах играют фармакокинетические различия между опиатными агонистами (Ayesta, Florez, 1990; и др.). Фактор "свободных рецепторов" также предлагался для объяснения различий между опиатными агонистами (Stevens, Yaksh, 1989). Однако такое объяснение не подходит для анализа различий в степени толерантности к нескольким эффектам одного агониста Oanggt; Yoburn, 1991; Paronis, Woods, 1997).
Фернандес с коллегами (Fernandes et al., 1982) исследовали в одном эксперименте несколько эффектов морфина и показали отсутствие корреляции между пороговыми дозами морфина (дозами, необходимыми для индукции толерантности) и среднеэффективными дозами. Было выдвинуто предположение о том, что сам по себе эффект (к которому развивается толерантность) не может быть ответственным за индукцию изменений, ведущих к развитию толерантности.
Одной из главных задач дальнейшего обсуждения является анализ экспериментальных данных, которые могут способствовать формированию целостного взгляда на развитие лекарственной толерантности. NMDA-рецепторный комплекс весьма удачно оказывается в фокусе этого обсуждения. С одной стороны, антагонисты NMD А-рецепторов подавляют развитие опиатной толерантности. С другой стороны, уже неоднократно подчеркивалось, что эти вещества служат исключительно эффективными средствами фармакологического и нейрохимического анализа. 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Опиатная толерантность  »