Опиатная зависимость 


Наиболее ярким и клинически значимым проявлением лекарственной зависимости является синдром отмены. Экспериментальные методы изучения синдрома отмены основаны либо на прекращении введения опиата (спонтанный абстинентный синдром), либо на введении антагонистов опиатных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон (преципитированный абстинентный синдром).
Эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию морфинового абстинентного синдрома представлены в табл. 4.1. В этих исследованиях в роли зависимых переменных выступали различные соматические и вегетативные признаки (прыжковая активность, потягивания, отряхивания, стучание зубами, птоз, пилоэрекция, тремор передних конечностей, диарея, снижение массы тела), а также повышение высвобождения ацетилхолина и норадреналина в гиппокампе (Makimura et al., 1996; Bristow et al., 1997) и голубом пятне (Hong et al., 1993; Rasmussen, 1995), снижение выброса дофамина в прилежащем ядре (вентральные отделы полосатого

Таблица4.1 .

Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию соматовегетативных и поведенческих проявлений опиатного абстинентного синдрома

Антагонисты NMDA-рецепторов

Эффект1

Ссылка

Канальные

Дизоцилпин

+

Tanganellietal., 1991; Higginsetal., 1992;

блокаторы

(МК-801)

+/-

Koyuncuoglu et al., 1992; Rossetti et al., 1992; Brent, Chahl, 1993; Cappendijk et al., 1993; Kreegeretal., 1994; Yukhananov, Larson, 1994a; Bell, Beglan, 1995; Buccafuscoetal., 1995; Wang et al., 19956; Belozertsevaetal., 1996; Lizasoainetal., 1996; Makimuraetal., 1996;Tokuyamaetal., 1996; Medvedev etal., 1998
Marquis etal., 1991; Rasmussenetal., 1991; Matwyshynetal., 1993;Thoratet al., 1994; Rasmussenetal., 1995


Кетамин

+

Koyuncuoglu etal., 1990; Brent, Chahl, 1993


Декстрометорфан


Koyuncuoglu etal., 1990; Koyuncuoglu, Saydam, 19902; Koyuncuoglu, 19953 Rosen etal., 1996


Мемантин

+

Popik, Skolnick, 1996; Popik, Danysz, 1997; Medvedev etal., 1998


MRZ-2/579

+

Popik etal., 1998


Ибогаин4

+

Popik etal., 1995

Конкурентные
антагонисты

АР-7

+

Hong etal., 1993; Yukhananov, Larson, 1994a; Buccafuscoetal., 1995


LY-235959

-

Matwyshyn, Bhargava, 1995


LY-274614

+

Rasmussenetal., 1991, 1995


D-CPPene

+

Medvedev etal., 1998 .


(±)-СРР

+

Yukhananov, Larson, 1994a Kreegeretal., 1994


CGS 19755

+

Bristowetal., 1997

Глициновые

АСЕА-1021

+

Medvedev etal., 1998

антагонисты

Кинуренат

+

Rasmussen, Aghajanian, 1989


5,7-Дихлоркину- реновая кислота

+

Cappendijk etal., 1993


Фелбамат

+

Kosten etal., 1995


(+)-НА-966

+
+/-

Bristowetal., 1997 Kosten etal., 1995

Полиаминовые
антагонисты

Элипродил

+

Medvedev etal., 1998

Антисмысловой

Субъединица


Zhu, Ho, 1998

олигонуклеотид

NMDA-R1

  1. Подавление признаков абстинентного синдрома ("+" — есть эффект; "-" — нет эффекта; "+/-" — противоречивые данные).
  2. В комбинации с диазепамом и хлорпромазином.
  3. В комбинации с тизанидином.
  4. Блокада NMDA-рецепторов — один из предполагаемых механизмов действия ибогаина.

тела; Rossetti et al., 1992), стимуляция экспрессии c-fos в миндалине, мезолимбичес- кой системе, фронтальной коре (Rasmussen et al., 1995), сокращения подвздошной кишки (Yukhananov, Larson, 1994a), сердечно-сосудистые прессорные реакции (Buccafusco et al., 1995), электрофизиологические корреляты опиатного абстинентного синдрома (повышение активности нейронов голубого пятна, продолговатого мозга, нейронов спинного мозга; Bell, Beglan, 1995; Rasmussen, 1995; Wang et al., 19956). На рис. 4.6 показано влияние дизоцилпина на экспрессию нескольких признаков морфинового абстинентного синдрома у мышей (Belozertseva et al., 1996).
Данные о временной кинетике эффектов антагонистов NMDА-рецепторов в литературе отсутствуют. В то же время идеальное фармакотерапевтическое средство для купирования абстинентных реакций должно обладать длительным периодом биологической полужизни (Keek, 1992; Bhargava, 1994). Такое требование базируется на экспериментальных работах с экзогенными (морфин, метадон) и эндогенными (р-эндорфин, о-Ала,о-Лей-энкефалин) опиоидами, которые подавляют абстинентные реакции в строгом соответствии с их фармакокинетическими параметрами (Dole et al., 1966; Young et al., 1979; Gmerek et al., 1983; Wen et al., 1984). В отношении нео- пиоидных средств такой информации почти нет. Выявлено, что однократное введение Д9-тетрагидроканнабинола снижало абстинентную прыжковую активность у мышей в течение 24 ч после инъекции (Bhargava, 1978), хотя в этом случае нельзя исключить вклад биологически активных метаболитов.
Временной анализ эффектов антагонистов NMDA-рецепторов проводили с помощью MRZ-2/576, который имеет ультракороткий период полувыведения (Hesselink et al., 1999; см. также гл. 3.1.2). Использование этого вещества позволяет проанализировать зависимость "время-эффект" для блокирующего действия антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию морфинового синдрома отмены. Как видно на рис. 4.71, несмотря на быструю фармакокинетику, MRZ-2/576 подавляет прыжко-


Б
Рис. 4.6. Влияние дизоцилпина на экспрессию опиатного абстинентного синдрома (беспородные мыши). После субхронического введения морфина в возрастающих дозировках (10 100 мг/кг, 8 дней, 2 раза в день) инъекция налоксона (0,1 мг/кг) вызывала достоверное повышение количества животных, демонстрирующих птоз, тремор передних конечностей, диарею (А), а также больше отряхиваний, потягиваний и снижение вертикальной активности (подъемы на задние лапы; Б). Дизоцилпин (0,1 мг/кг; темные столбики) вводили за 30 мин до налоксона. *р lt; 0,05 (тесты Фишера и Тьюки), по сравнению с животными, получавшими растворитель вместо дизоцилпина (светлые столбики).
вую активность у животных, лишенных морфина, на протяжении всех трех 15-минутных интервалов наблюдения (Bespalov et al, 1998г). Аналогичные данные были получены в отношении других признаков синдрома отмены морфина (потягивания, отряхивания).
В целом эти данные свидетельствуют о том, что блокада NMDA-рецепторов не вызывает симптоматического улучшения, а взаимодействует с триггерными механизмами опиатного абстинентного синдрома.
Симптомы абстиненции и их интенсивность определяются не только степенью выработанной зависимости, но и видом используемых в эксперименте животных. В экспериментах с антагонистами NMDA-рецепторов наиболее четкие результаты отмечены при работе с крысами и морскими свинками. Противоречивые данные были получены при использовании мышей. Так, опубликованы сообщения о значительном эффекте дизоцилпина (Tanganelli et al., 1991), смешанных результатах (Marquis et al., 1991) и отсутствии действия этого вещества (Matwyshyn et al., 1993; Thorat et al., 1994) на проявление симптомов опиатного абстинентного синдрома.
Определенные противоречия обнаруживаются и при сравнительном анализе различных симптомов синдрома отмены. Стоит отметить ограниченную способность конкурентных антагонистов NMDA-рецепторного комплекса блокировать повышенную прыжковую активность у животных, лишенных морфина (Herman et al., 1995). Несмотря на то что ряд других антагонистов (например дизоцилпин) все же подавляют повышение прыжковой активности, вызванной инъекцией налоксона животным, зависимым от морфина, этот эффект может иметь неспецифическую природу. Моторные нарушения, вызываемые некоторыми антагонистами NMDA-рецепторов (в особенности высокоаффинными канальными блокаторами типа дизоцилпина), могут существенно нарушать экспрессию моторных проявлений синдрома
20 г

Доза (мг/кг)
  1. 3              1              3,2              10

Доза (мг/кг)
Рис. 4.7. Влияние MRZ-2/576 на экспрессию опиатного абстинентного синдрома (беспородные мыши). После субхронического введения морфина в возрастающих дозах (10-100 мг/кг, 8 дней, 2 раза в день) инъекция налтрексона (1 мг/кг) вызывала достоверное повышение прыжковой активности. MRZ-2/576 (0,3-10 мг/кг) вводили одновременно с налтрексоном и через 15 мин начинали наблюдение. Данные представлены как количество прыжков (М ± т) за 3 последовательных 15-минутных интервала наблюдения. * р lt; 0,05 (тест Даннет- та), по сравнению с животными, получавшими растворитель вместо MRZ-2/576
отмены морфина. Такое заключение частично объясняет меньшую эффективность низкоаффинных блокаторов, таких как декстрометорфан, которые в меньшей, чем дизоцилпин, степени вызывают моторные нарушения (Manning et al, 1996).
Неспецифический механизм может лежать также в основе угнетающего действия на терморегуляторные абстинентные реакции. Однако ранее было продемонстрировано гипотермическое действие дизоцилпина, которое должно было бы усугублять термореактивные проявления абстинентного синдрома (Buchan, Pulsinelli, 1990; Corbett et al., 1990), что отчасти нашло экспериментальное подтверждение (Thorat et al., 1994).
Собственные эффекты антагонистов NMDA-рецепторов, безусловно, играют исключительно важную роль, затрудняя порой анализ абстинентных реакций. Например, один из наиболее характерных признаков опиатного абстинентного синдрома — снижение массы тела, которое является следствием многих факторов, таких как расстройства моторики кишечника и терморегуляторные нарушения. Дизоцилпин подавляет диарею у абстинентных мышей и крыс, но тем не менее не влияет или даже усиливает снижение массы тела (Thorat et al., 1994; Medvedev et al., 1998).
Выраженную избирательность дизоцилпин проявляет и в отношении клеточных коррелятов опиатного абстинентного синдрома, блокируя вызываемую преципитиру- ющей инъекцией налтрексона стимуляцию экспрессии раннего гена c-fos в миндалине, но не прилежащем ядре, фронтальной коре или гиппокампе (Rasmussen et al., 1995).
Такие противоречия отмечены в основном для дизоцилпина, который по-прежнему остается самым популярным антагонистом NMDA-рецепторов, используемым для нейрохимического и нейрофармакологического анализа. Неспецифическое взаимодействие собственных эффектов дизоцилпина с анализируемым явлением или параметром, похоже, также объясняет, почему влияние дизоцилпина на экспрессию опиатного абстинентного синдрома характеризуется отсутствием четкой дозозависимости (Cappendijk et al., 1993; Thorat et al., 1994). Несмотря на эти противоречия, нет оснований полагать, что влияние дизоцилпина на экспрессию опиатного абстинентного синдрома не связано с блокадой NMDA-рецепторного комплекса. Во-первых, угнетающее действие дизоцилпина воспроизводится при использовании других антагонистов NMDA-рецепторов. Во-вторых, как и следовало бы ожидать исходя из знания особенностей NMDA-рецепторного комплекса (явление "use-dependence"), угнетающее действие дизоцилпина предотвращается коагонистом NMDA-рецепторов глицином (Popik, Skolnick, 1996; аналогичное взаимодействие с глицином обнаружено для ибогаина — Popik et al., 1995).
Избыточное возбуждение нейронов — основной признак, характерный для синдромов отмены большинства нейроактивных веществ, таких как этанол, опиаты и др. (Chandler et al., 1998). В связи с этим становится понятным интерес к электрофизиологическим методам анализа синдрома отмены и эффектов антагонистов NMDA- рецепторов. Выше уже отмечалось, что голубое пятно часто рассматривают в качестве "модельной" области мозга, где абстинентные изменения в нейронной активности наиболее точно соответствуют поведенческим и соматическим проявлениям. Поэтому попытки уточнить нейроанатомический и нейрохимический субстрат для эффектов антагонистов NMDA-рецепторов были в основном связаны с записью нейронной активности в голубом пятне.
Однако, несмотря на ингибирование поведенческих и соматических проявлений опиатного абстинентного синдрома, как конкурентные, так и неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов при системном введении не подавляют увеличение нейронной активности в голубом пятне, вызванное отменой морфина (Rasmussen, 1995). В ряде других работ удалось показать снижение активности нейронов голубого пятна у абстинентных животных после локального введения канальных блокаторов, конкурентных и глициновых антагонистов (Akaoka, Aston-Jones, 1991). Скорее всего, повышение нейронной активности в голубом пятне действительно не является ни причиной, ни ключевым механизмом поведенческих и соматических проявлений синдрома отмены, так как многие признаки абстинентного синдрома блокируются при интратекальном введении антагонистов NMDA-рецепторов (Buccafusco et al, 1995).
Разноречивые данные, полученные при анализе соматовегетативных и нейрональных изменений, сопровождающих опиатный абстинентный синдром, некоторые исследователи рассматривают как свидетельства незначительной роли NMDA- рецепторов в патогенезе экспрессии абстинентных реакций. Во-первых, как уже отмечалось, антагонисты NMDA-рецепторов могут вызывать своего рода неспецифическое (симптоматическое) улучшение состояния животных, лишенных морфина. Именно с этим может быть связана избирательность действия антагонистов в отношении тех или иных симптомов. Во-вторых, в тех же самых экспериментальных условиях антагонисты АМРА-подтипа глутаматных рецепторов эффективно противодействуют абстинентным реакциям на клеточном уровне (Rasmussen, 1995).
Сомнения в отношении специфичности действия антагонистов NMDA-рецепторов могли бы быть разрешены с помощью клинических испытаний антагонистов NMDA-рецепторов. Однако имеющиеся на данный момент клинические данные не подтверждают эффективности антагонистов NMDA-рецепторов в купировании острых абстинентных состояний. Положительные результаты были получены в исследовании, в котором декстрометорфан вводили в сочетании с бензодиазепинами, нейролептиками или центральным ссг-адреномиметиком, способным ингибировать пресинаптическое высвобождение аминокислот (Koyuncuoglu, 1995). Создается впечатление, что изолированное применение декстрометорфана было малоэффективным, что подтверждается сообщением из другой клинической лаборатории (Rosen et al., 1996). Аналогичный, в целом негативный результат был получен и в недавних пробных клинических испытаниях еще одного низкоаффинного канального блокатора мемантина (Bisaga et al., 1999).
Имеющиеся трудности в анализе эффектов антагонистов NMDA-рецепторов, несомненно, будут разрешены уже в ближайшее время, когда будут накоплены дополнительные экспериментальные данные, полученные с использованием более селективных антагонистов и более адекватных экспериментальных моделей. В любом случае вполне очевидно, что NMDA-рецепторы активно вовлечены в механизмы экспрессии опиатного абстинентного синдрома. 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «  Опиатная зависимость  »