Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса


Как уже отмечалось, глутамат — основной возбуждающий медиатор в ЦНС млекопитающих. Не вызывает удивления тот факт, что огромное количество физиологических функций основано на активном использовании глутаматергической передачи. Было бы нецелесообразно попытаться описать все возможные физиологические эффекты активации NMDA-рецепторного комплекса. Тем не менее, можно выделить три основные физиологические функции NMDA-рецепторов, которые отражают функциональные особенности этих рецепторов и служат основой для разработки методов фармакологической модуляции.
  1. Регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть

Термин "возбуждающие аминокислоты" традиционно используется по отношению к кислым аминокислотам, являющимся агонистами глутаматных рецепторов (например глутаминовая и аспарагиновая кислоты), и уже само название отражает одну из основных функций NMDA-рецепторного комплекса. Открытие канала, ассоциированного с NMDA-рецепторным комплексом, приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, поступающего по градиенту концентрации. Именно с кальцием связывают повышение нейрональной активности, опосредованное NMDA-рецепторами.
Перевозбуждение нейрона при интенсивном воздействии глутамата сопровождается переходом нормально функционирующих нейронов в состояние эпилептиформной активности, что может проявляться развитием судорог. Судороги возникают при аппликации возбуждающих аминокислот на кору головного мозга, при локальном их введении в желудочки мозга, а также при системном введении (Meldrum, 1995; Chapman, 1998). Эпилептиформная активность развивается не только при химической стимуляции мозга экзогенными агонистами, но и при электрической стимуляции глутаматергических проекций (Stasheff et al., 1989; DeLorenzo et al., 1998).
Длительная избыточная активация NMDA-рецепторов приводит к патологическому повышению внутриклеточной концентрации кальция и запускает необратимые изменения (активация Са2+-зависимых протеаз, эндонуклеаз, фосфолипаз), ведущие к гибели нейрона (так называемый механизм "кальциевой смерти"). Гибель нейронов наблюдается при системном и локальном введении больших доз агонистов, а также в культурах нейронов, обогащенных высокими концентрациями агонистов (Meldrum, Garthwaite, 1990; Meldrum, 1998). Впервые нейродегенеративные изменения были описаны в нейронах сетчатки после системного введения L-глутаминовой кислоты, однако этот феномен обычно трудно воспроизвести ввиду наличия высокоэффективного механизма обратного захвата глутамата. Поэтому наиболее достоверные результаты получают, используя синтетические агонисты глутаматных рецепторов, а также природные аналоги, механизмы инактивации которых малоэффективны (Kohler, Schwarcz, 1983). Следует заметить, что необратимые дистрофические изменения наблюдаются также и при электрической стимуляции глутаматергических проекций (Scharfman, Schwartzkroin, 1989).
Нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот стало предметом исключительно интенсивного изучения после того, как была установлена глутама- тергическая природа многих нейродегенеративных расстройств, и возбуждающие аминокислоты стали рассматривать в качестве "эндогенных факторов нейротоксичности". К нейропатологическим состояниям, обусловленным гиперактивностью глу- таматергической системы, относят не только классические нейродегенеративные расстройства (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз), но и ишемические поражения головного мозга, различные энцефалопатии (включая диабетические), когнитивные и мнестические расстройства на поздних стадиях эпилепсии, алгоколизма и др. (Meldrum, 1998; Tsai et al., 1995; Leigh, Meldrum, 1996; Chapman, 1998; Farber et al., 1998; Meldrum, 1998; Loopuijt, Schmidt, 1998).
Иными словами, речь идет практически о всех патологических состояниях, при которых наблюдается гибель нейронов. При этом избыточное высвобождение глута-
мата может быть как первичным (генетически детерминированные отклонения в уровнях экспрессии глутаматных рецепторов, транспортеров и т. д.), так и вторичным звеном патологического процесса (нарушение кислородного баланса нейрональной ткани, ослабление гетеросистемного контроля пресинаптического высвобождения глутамата и т. д.). Ив том и в другом случае глутамат играет ключевую роль в каскадной реакции гибели нейрона, что подтверждается большими повреждениями в тех структурах мозга, которые наиболее богаты глутаматными рецепторами. Например, даже при краткосрочной ишемии головного мозга наблюдается практически полная гибель пирамидных нейронов гиппокампа (Davis et al., 1986).
Следует отдельно отметить, что рН-чувствительность NMDA-рецепторного комплекса (из-за наличия специфического места связывания протонов) еще больше подчеркивает участие этих рецепторов в процессах, приводящих к гибели нейронов. Так, ионы Н+ подавляют возбудимость нейронов и активность NMDA-рецепторного комплекса (McBain, Mayer, 1994). Повышение синаптической активности (т. е. повышение пресинаптического высвобождения глутамата) приводит к закислению внеклеточной среды вследствие низкого рН в везикулах, участвующих в синаптическом выбросе глутамата (Krishtal et al., 1987). Поэтому ингибирование NMDA-рецепторного комплекса протонами может служить примером отрицательной обратной связи при избыточной секреции глутамата и, соответственно, чрезмерной стимуляции NMDA-рецепторов. В то же время имеются данные, что ингибиторы карбоангидразы увеличивают возбуждающее действие глутамата (Taira et al., 1993).
В последние годы появляется много работ, указывающих на роль глутаматерги- ческой системы в механизмах "запрограммированной клеточной смерти" (апоптоз). Например, недавно установлено, что |3-амилоид вызывает гибель нейронов по механизму апоптоза, запускаемому транспортом Са2+ через активированные каналы NMDA-рецептора (Le et al., 1995). Как ни парадоксально, эти данные подчеркивают единство физиологических функций системы "возбуждающих аминокислот", так как апоптоз по сути является специфической формой клеточной памяти (McConkey et al., 1996). 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса »