Основные связывающие (распознающие) участки NMDA-рецепторного комплекса
В NMD А-рецепторном комплексе различают несколько связывающих участков:
- участок связывания агонистов (глутамат, NMDA) и конкурентных антагонистов;
- участок связывания коагонистов глицина и D-серина (другие названия этого рецептора: стрихнин-нечувствительный глициновый рецептор, глицинв-рецептор) и глициновых антагонистов (Johnson, Ascher, 1987; Danysz, Parsons, 1998);
- участок связывания полиаминов (спермин, спермидин) и полиаминовых антагонистов (Williams, 1993; McBain, Mayer, 1994);
- участок связывания "канальных" блокаторов (фенциклидин, кетамин, мемантин) (McBain, Mayer, 1994; Dingledine et al., 1999);
- участок связывания Mg2+ (Nowak et al., 1984);
- участок связывания Zn2+ (Paoletti et al., 1997);
- участок связывания H+ (Traynelis et al., 1995).
Кроме того, существуют специфические места связывания для других биоактивных веществ, таких как нейростероиды (например прегненолон; Wu et al., 1991; Park- Chung et al., 1997; Weaver et al., 1997), нейропептиды (например, динорфин; Chen, Huang, 1993; Chen et al., 1995; Shukla, Lemaire, 1994), гистамин (Yamakura, Shimoji,
- . Эффекты гистамина не наблюдаются в нормальных физиологических условиях, не блокируются классическими гистаминоблокаторами и, возможно, опосредуются полиаминовым участком (Saybasili et al., 1995).
На рис. 1.2 схематически показано соотношение специфических мест связывания и определенных субъединиц. Следует особо отметить, что NMDA-рецепторы акти-вируются только после того, как глутамат свяжется с обеими субъединицами NR2 (Mayer et al., 1989; Hirai et al, 1996; Laube et al., 1997), а глицин — с двумя NRl-субъединицами (Thedinga et al., 1989; Siegel et al., 1996; Williams et al., 1996). Эффекты глицина и других аллостерических модуляторов зависят не только от типа субъединицы, несущей место связывания, но и от композиции рецептора в целом. Например, участок связывания глицина находится на субъединице NR1. Константа ингибирования связывания для глицина составляет приблизительно 1-5 мкМ для гомомерных NMDA-рецепторов (только субъединицы NR1; Grimwood et al., 1995) и находится в наномолярном диапазоне для гетеромерных рецепторов (субъединицы NR1 и NR2; Grimwood et al., 1992).
Различные участки NMDA-рецепторного комплекса оказывают друг на друга модулирующие влияния (табл. 1.4). Например, связывание агонистов с глутамат - ным участком повышает сродство глицина к соответствующему участку, и наоборот. В то же время, обратные отношения отмечены для антагонистов этих участков (Thomson, 1990). Подобная информация может оказаться исключительно полезной в ситуации, когда два (или более) лиганда NMDA-рецепторов применяются одновременно с одной и той же или с различными целями. Данные радиолигандного связывания позволяют предсказать синергизм эффектов глициновых и полиаминовых антагонистов (Voltz et al., 1994).
Полиаминовый участок также оказывает влияние на связывание глутамата. Полиамины в низких концентрациях увеличивают связывание глутамата и глицина, а в высоких — ослабляют (Johnson, 1996; Williams, 1997). Таким образом, полиамины могут рассматриваться в качестве своеобразных веществ-регуляторов активации NMDA-рецепторов. В условиях длительной тонической активации NMDA-рецепторов (например высвобождение глутамата при нейродегенеративных расстройствах) полиамины ограничивают эффекты глутамата (снижают аффинность глутамата
Таблица 1.4. Аллостерические модулирующие взаимовлияния различных участков NMDA-рецепторного комплекса
Лиганд (агонист или антагонист) |
|
|
Участок связывания |
|
||
Глутаматный |
Глициновый |
Полиаминовый |
||||
Аг |
Ант |
Аг |
Ант |
Аг |
Ант |
|
Глутамат (агонист) |
|
|
1 |
1 |
|
Г |
Глутамат (антагонист) |
|
|
1 |
1 |
|
1 |
Глицин (аг онист) |
t |
i |
|
|
|
1 |
Глицин (антагонист) |
1 |
т |
|
|
|
т |
Полиамины (агонист) |
J |
т |
1 |
1 |
|
i |
Полиамины (антагонист) |
и |
1 |
I |
I |
1 |
|
Мда‘ |
0 |
|
Т |
|
|
1 |
Zn2* |
{ |
|
1 |
|
|
i |
Аг — связывание агонистов; Ант — связывание антагонистов; f — усиливающее влияние; I — угнетающее влияние; 0 — нет эффекта.
и способствуют потенциал-зависимой блокаде). В то же время эффекты высоких (деполяризующих) концентраций глутамата при фазной активации глутаматергичес- кой передачи усиливаются.
Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000