При исследовании влияния антагонистов NMDA-рецепторов на развитие и экспрессию острой толерантности к анальгетическому эффекту морфина установлено, что функциональная активность NMDA-рецепторов повышается вследствие острой стимуляции опиатных рецепторов. Есть также основания предполагать общность механизмов острой и субхронической толерантности. Подобные предположения подтверждают результаты экспериментов, в которых антагонисты NMDA-рецепторов вводили с различными интервалами после инъекций морфина. Марек и коллеги (Marek et al, 19916), которые первыми исследовали влияние отсроченного введения антагонистов NMDA-рецепторов, оценивали неассоциативный компонент толерантности (см. гл. 3.1.3). Следует отметить, что в этом исследовании применяли дизоцил- пин, длительность действия которого составляет несколько часов (Hucker et al., 1983) и который поэтому нельзя использовать для анализа временных параметров индукции толерантности. Альтернативный и более адекватный подход заключается в применении антагонистов NMDA-рецепторов ультракороткой продолжительности действия, например глицинового антагониста MRZ-2/576.
Наличие у MRZ-2/576 короткого периода полувыведения было выявлено в поведенческих экспериментах (угнетение судорог, вызванных максимальным электрошоком) и подтверждено данными микродиализа мозга (Parsons etal., 1997; Hesselink et al, 1999). Через 1 ч после инъекции MRZ-2/576 (20 мг/кг) не оказывал противосудорожного действия. При введении совместно с ингибитором органического транспорта про- бенецидом MRZ-2/576 подавлял развитие судорог у 80 % мышей даже через 120 мин после введения (Parsons et al., 1997). Значение Т1/2 для MRZ-2/576 (30 мг/кг) составляет 20 мин (Hesselink et al., 1999). Кроме того, следует отметить, что нет никаких дан-

Интервал между инъекциями (ч)
Рис. 3.11. Влияние MRZ-2/576 на развитие толерантности к анальгетическому действию морфина (тест "отдергивания хвоста", мыши линии SHR). Для индукции толерантности вводили морфин (20 мг/кг) на протяжении 8 дней. MRZ-2/576 (10 мг/кг; светлые столбики) или его растворитель (темные столбики) вводили после каждой инъекции морфина. По оси абсцисс — интервалы между инъекциями морфина и MRZ-2/576. Анальгетическая активность тест-дозы морфина (5 мг/кг) в контрольных группах (растворители вместо MRZ-2/576 и морфина) показана как горизонтальная черта с надписью "Контроль". * р lt; 0,05 (тест Тью- ки), по сравнению с группой, получавшей растворитель вместо MRZ-2/576
ных, указывающих на образование биологически активных веществ при метаболической деградации MRZ-2/576. Столь подробное описание экспериментов, доказывающих короткий период полужизни MRZ-2/576, представляется исключительно важным и оправданным в свете данных, представленных на рис. 3.111.
В экспериментах обнаружено, что MRZ-2/576 блокировал развитие толерантности к морфиновой анальгезии только в тех случаях, если его вводили либо через 2

5. ч после морфина (рис. 3.11; Bespalov et al., 1998г), либо в сочетании с веществами, существенно удлиняющими продолжительность его действия (пробенецидом).

Таким образом, результаты экспериментов по изучению острой толерантности и отсроченного введения антагонистов NMD А-рецепторов указывают на возможное участие гиперактивныхNMDА-рецепторов в ослаблении антиноцицептивной активности морфина, например при развитии толерантности.

3. Толерантность к другим эффектам опиатов

Как уже отмечалось, в большинстве исследований оценивали влияние антагонистов NMD А-рецепторов на развитие толерантности к анальгетическомудействию морфина. Другие эффекты морфина были предметом изучения ограниченного числа работ. На первый взгляд, объяснение для такого дисбаланса найти трудно. Возможно, что причиной более пристального внимания к антиноцицептивной активности являются перспективы клинического использования полученной информации. Однако можно также предположить, что существенное влияние на выбор схемы исследования оказывают данные об отсутствии влияния антагонистов NMDA-рецепторов на иные (неанальгети-

Рис. 3.12. Влияние дизоцилпина (А) и D-CPPene (Б) на развитие толерантности к дискрими- нативным стимульным свойствам морфина (крысы Лонг-Эванс). Животным, обученным различать инъекции морфина (3,2 мг/кг) и его растворителя, в течение 14 дней вводили морфин (20 мг/кг, 2 раза в день) в сочетании с дизоцилпином (0,1 мг/кг), о-СРРепе (5,6 мг/кг) или их растворителем. Во время индукции толерантности ежедневные тренировки прекращали. О — кривая "доза-эффект" для морфина до индукции толерантности, а — после развития толерантности (сочетанное введение морфина и растворителя вместо антагониста NMDA-рецепторов), • — после развития толерантности (сочетанное введение морфина и антагониста NMDA-рецепторов) ческие) эффекты морфина. Так, Бхаргава и Матвишин (Bhargava, Matwyshyn, 1993) установили, что дизоцилпин замедляет развитие толерантности к анальгетическому, но не гипертермическому эффекту морфина. Более того, дизоцилпин не влияет на развитие толерантности к дискриминативным стимульным свойствам морфина (рис. 3.121).
Интересно, что в последнем случае развитие толерантности достоверно ослаблялось введением D-CPPene (только в высокой дозе; рис. 3.12) и элипродила, но не глицинового антагониста (+)-НА-966 (Bespalov et al, 1999a). Такие результаты наводят на предположение о нейрохимической неоднородности толерантности к различным эффектам морфина.