Продолжительная низкоуровневая стимуляция NMDA-рецепторов
Большая эффективность антагонистов NMDA-рецепторов в отношении формирования (по сравнению с острым проявлением, экспрессией) патологического процесса позволяет выдвинуть предположение о характере самого патологического процесса.
Первоначальная гипотеза о повышенной эффективности канальных блокаторов в условиях патологии основывалась на убеждении, что в условиях патологии NMDA-рецепторы активируются большими концентрациями глутамата, чем в физиологических условиях. На самом деле все обстоит прямо противоположным образом.
В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение лишь нескольких миллисекунд (Clements et al., 1992; Clements, 1996). В то же время даже в условиях острой ишемии нервной ткани NMDA-рецепторы активируются низкими микромолярными концентрациями глутамата, но в течение значительно более длительных промежутков времени (Benveniste et al., 1984; Andine et al., 1991; Hashimoto et al., 1994). Если бы аффинность к канальному участку была единственным параметром, определяющим фармакологическую активность канальных блокаторов, то эффекты этих веществ были бы более выражены в физиологических условиях, нежели в условиях патологии.
Подобно ионам магния (Nowak et al., 1984), терапевтически безопасные канальные блокаторы (как низко-, так и высокоаффинные) способны покидать место связывания в условиях сильной деполяризации (быстрая обратная кинетика, потенциал-зависимость; Parsons et al., 19936, 1995, 1999). Поэтому такие вещества наибо-
Таблица 7.3. Сравнение среднеэффективных доз антагонистов
NMDA-рецепторов для замедления развития и ослабления проявления опиатной зависимости
Вещество |
Выработка1 |
Экспрессия2 |
ЭД502/ЭД501 |
Дизоцилпин |
0,07 (0,05-0,09) |
0,17(0,11-0,23) |
2,4 |
D-CPPene |
1,9(1,1-2,7) |
8,1 (4,4-11,8) |
4,3 |
Мемантин |
5,2 (4,0-6,4) |
25,7(11,2-40,2) |
4,9 |
АСЕА-1021 |
16,3(11,2-21,4) |
54,3(18,8-89,8) |
3,3 |
Элипродил |
19,4(12,5-26,2) |
Эффект отсутствует |
СО |
- Угнетение выработки опиатной зависимости (соматовегетативный компонент).
- Угнетение экспрессии опиатного абстинентного синдрома (субъективный компонент).
лее эффективны в условиях длительной стимуляции NMDA-рецепторов глутаматом в невысоких концентрациях, что, по всей видимости, является одним из ключевых механизмов патогенеза многих нейродегенеративных расстройств (Rogawski, 1993; Parsons et al., 1995, 1999).
Еще один подобный пример — антагонисты глицинового участка NMDА-рецептор- ного комплекса. Антагонисты глицинового участка способны "восстанавливать" гли- цинзависимую форму десенситизации NMDA-рецепторов, запускаемую глутаматом и тормозимую глицином. Например, в условиях ишемии нервной ткани повышается внеклеточная концентрация не только глутамата, но и глицина. Повышение концентрации глицина не столь выражено, как повышение концентрации глутамата, но зато сохраняется в течение значительно большего промежутка времени (Globus et al., 1991).
Физиологический смысл десенситизации состоит в том, чтобы предотвращать нейротоксические эффекты длительной стимуляции NMDA-рецепторов (вследствие высвобождения глутамата), но при этом не нарушать процессы, запускаемые краткосрочной преходящей стимуляцией. Учитывая тот факт, что глицинзависимая десенситизация — более медленный процесс (300-500 мс), чем синаптическая активация NMDA-рецепторов (100-200 мс; Clements et al., 1992), можно предположить, что глициновые антагонисты будут избирательно угнетать эффекты длительной стимуляции NMDA-рецепторов (например при ишемии) и оказывать меньшее влияние на возбуждающие постсинаптические потенциалы. Возможно, благодаря влиянию на глицинзависимую десенситизацию глициновые антагонисты могут различать отдельные формы синаптической пластичности — более быстрые (память и обучение в классическом понимании) и более медленные (например лекарственная толерантность и зависимость, хронические болевые синдромы).
Таким образом, по крайней мере для двух классов антагонистов NMDA-рецепторов наиболее выгодной мишенью станут патологические процессы, в основе которых лежит продолжительное низкоамплитудное высвобождение глутамата. Примерами таких патологических состояний являются хронические нейродегенеративные заболевания, хронические болевые синдромы, лекарственная толерантность и зависимость. В последнем случае, несомненно, важную роль играют периоды активации глутаматергической передачи, запускаемые как фармакологической стимуляцией, так и стимулами, обусловленными введением фармакологических средств.
Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000