Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ приводит к изменению активности большого количества Са2+-зависимых ферментов, включая протеазы (кальпаин), фосфатазы (кальцинейрин), фосфолипазы, а также протеинкиназы Наибольшее количество исследований было посвящено изучению процессов фосфорилирова-

5. Системы вторичных посредников,

ния, при этом особое внимание ученые уделяли роли протеинкиназ. Первой протеинкиназой, которой была приписана роль в некоторых NMDA-зависимых процессах (например долговременная потенциация), стала Са2+/фосфолипидзависимая протеинкиназа (протеинкиназа С/ПКС; Bliss, Collingridge, 1993). Впоследствии некоторые другие протеинкиназы, такие как кальмодулин- и Са2+-зависимая протеинкиназа II, выдвигались на роль носителя клеточной памяти. Интересно, что первая работа с селективным "выключением" ("knockout") определенного гена как раз и была посвящена роли кальмодулин- и Са2+-зависимой протеинкиназы II типа (Silva et al., 1992).
В то же время давно замечено, что Са2+-зависимые фосфатазы и протеинкиназы модулируют NMDA-рецепторный комплекс. Так, выявлено, что NMDA-рецепторный комплекс быстро инактивируется при отсутствии АТФ (или источников энергии). Более того, активация ПКС (форболовыми эфирами) потенцирует NMDA- зависимую деполяризацию мембраны (Gerber et al., 1989). В физиологических условиях подобная регуляция наблюдается, например, при введении агонистов ц-опиатных рецепторов (Chen, Huang, 1991; см. гл. 3.3.1). Предполагается, что активация ПКС снижает аффинность Mg2+, ограничивающих транспорт через ионный канал NMDA-рецепторного комплекса (Chen, Huang, 1992).
Фосфорилирование тирозиновых оснований в С-терминальном окончании субъединицы NR2 повышает (посредством снижения аффинности Zn2+; Zheng et al., 1998), а дефосфорилирование (тирозиновыми фосфатазами; Hall, Soderling, 1997) снижает ионный ток через NMDA-рецепторный канал. При отсутствии синаптической активности NMDA-рецепторы фосфорилируются протеинкиназой А (ПКА), которая повышает активность NMDA-рецепторов, находящихся в состоянии покоя (Tmgleyetal. ,1997).
Причины столь подробного внимания к механизмам регуляции активности NMDA-рецепторного комплекса объясняются в гл. 3.3.1, 4.5 и 5.5.