Активность гностических модулей зависит от большого количества факторов. Зная основные принципы нейрохимической организации стриатума, можно выделить несколько основных факторов, влияющих на эффективность процедуры формирова
ния или на воспроизведение новых поведенческих реакций. Фармакогенная модуляция активности гностических модулей может быть направлена практически на любой компонент предлагаемой функциональной модели. Для удобства обсуждения следует разделить нейрохимические механизмы на две группы.

1. Активность ГМ может меняться при применении фармакологических веществ, ослабляющих или стимулирующих дофамин-, глутамат-, ГАМК- или холинергическую нейротрансмиттерные системы. В большинстве случаев вещества, стимулирующие эти нейромедиаторные системы, должны способствовать выработке и/или воспроизведению новых реакций. Можно ожидать, что антагонисты этих рецепторных систем будут оказывать противоположное действие.

Согласно предлагаемой модели, улучшение формирования связей "стимул-реакция" будет происходить под влиянием факторов, способствующих сохранению памятного следа в лимбических и сенсомоторных ГМ. Это может быть достигнуто посредством (рис. 6.9): а) усиления входного сигнала (например при усилении высвобождения глутамата и дофамина или увеличении стимуляции постсинаптических глутаматных и дофаминовых рецепторов); б) снижения "шума" в каналах входящей информации (например при стимуляции пресинаптических В2-дофаминовых рецепторов, расположенных на глутаматергических проекциях); в) облегчения процессов, ведущих к достижению холинергическими интернейронами "критического" уровня (см. гл. 6.6; например при активации постсинаптических ГАМК-рецепторов).
Один из наиболее интересных примеров действия этого принципа связан с модуляцией ГАМК-ергической системы. Ранее уже не раз отмечалось, что зависимость от ГАМК-миметиков (например бензодиазепинов) довольно трудно понять ввиду того, что ГАМК — тормозный медиатор. ГАМК-миметическая активность должна была бы приводить в целом к снижению нейронной активности в мезолимбической системе (например вследствие усиления ГАМК-ергических проекций из стриатума в ВТО). Однако согласно предлагаемой модели, активация ГАМК-ергических ГМЛ тормозит ТАН, которые "обнуляют" активность ГМСМ. Последний этап является непременным условием для четкой фиксации (сопряжения) входящих сенсорных и моторных стимулов. Инициация этого "обнуляющего" сигнала от ТАН зависит отчасти от того, достигла ли критического уровня активность тормозных ГАМК-ергических Идеальная экспериментальная модель для анализа...              217
Таким образом, ГАМК-позитивные вещества могут способствовать достижению этого критического уровня.
Надо заметить, что для оптимального функционирования любая система должна находиться в равновесии. Кроме того, не следует забывать, что все физиологические системы имеют значительный запас прочности в виде положительной и отрицательной обратной связи. Следовательно, избирательное влияние на ту или иную функцию системы возможно лишь в определенных пределах, накладываемых этими гомеостатическими механизмами. Данное положение ярко иллюстрируют эксперименты с психостимулянтами (дофаминомиметики), которые в низких дозах стимулируют половое и агрессивное поведение (Agmo, Picker, 1990; Miczek et al., 1994), повышают вторичноподкрепляющие свойства различных стимулов (Killcross et al., 1997). В то же время эти вещества в высоких дозах оказывают обратное действие (Miczek et al., 1994).
Подобных примеров можно привести большое количество, но вывод остается неизменным — фармакологический анализ нередко затруднен ввиду бифазности действия инструментов исследования, многообразия подтипов рецепторов, различий в пространственном распределении этих подтипов даже в пределах одной области мозга (Krebs et al., 1991; и др.) и т. д. Именно по этой причине результаты исследований, посвященных функционированию таких сложноорганизованных систем, как сгриатум, полны противоречий. Это еще раз подчеркивает необходимость единого многоуровневого подхода к анализу таких систем.

2. Помимо глутамата, ГАМК, дофамина и ацетилхолина, в стриатуме существует еще целый ряд нейротрансмиттерных и нейромодуляторных систем, влияющих на выработку и воспроизведение поведенческих реакций (например соматостатиновые интернейроны в матриксе; Chesselet, Graybiel, 1986). Изменения в уровне фосфорилирования белка CREB, запускаемые при непосредственном взаимодействии глутамата и дофамина, окажут влияние на экспрессию различных генов, содержащих CRE (элемент, связывающий цАМФ), таких как ген продинорфина (Liu, Graybiel, 19986).

Все многочисленные рецепторные системы в стриатуме участвуют в регуляции процессов памяти и обучения, точнее, тех их форм, которые зависят от стриатума (Graybiel, 1990). Изменения, вносимые этими системами, скорее всего, локализуются на разных уровнях, что соответствует различиям в экспериментальных условиях, при которых эти изменения выявляются. Особенно важно то, что эти изменения могут не быть сопряжены напрямую с дофаминергической системой, а включаются на этапах, следующих за активацией дофаминовых рецепторов, т. е. находятся "ниже по течению". Например, уже давно предполагают существование в вентральном стриатуме двух механизмов поведенческой стимуляции, осуществляемой опиатными агонистами — В,-дофаминзависимого и независимого (Di Chiara, 1995, с. 106).