Активность "запускающего механизма" регулируется как эндогенными, так и экзогенными факторами. Эти факторы подразделяются на врожденные и приобретенные. Врожденные эндогенные факторы основываются на биологических потребностях (голод, жажда, половой и агрессивный драйв), циркадианных ритмах и других механизмах. Например, локомоторная активность крыс зависит от цикла "день- ночь", так же как и от гормональной секреции (Richter, 1927; Becker etal., 1984; и др.).
Врожденные экзогенные факторы включают в себя разнообразные стимулы, такие как боль, комфортные стимулы (например вкус сладкого), а также фармакологические средства, прямо или косвенно усиливающие дофаминергическую нейропередачу (амфетамин, кокаин, героин и др.). Интересно, что экзогенные кортикостероиды! и кортикостерон (медиатор стресса) активируют дофаминовые нейроны ВТО (Piazza et al., 1996) и подобно наркотикам самовводятся лабораторными животными (Piazza et al., 1993; Broadbent et al., 1999).
Приобретенные факторы гораздо труднее разделить на экзогенные и эндогенные. С одной стороны, вторично-подкрепляющие (условнорефлекторные) стимулы, которые усиливают дофаминергическую передачу в стриатуме, несомненно, являют собой пример экзогенных приобретенных факторов. С другой стороны, некоторые виды социального стресса (например наблюдение сородича, подвергаемого физическому стрессу) сочетают в себе черты, присущие обеим категориям, и могут быть отнесены как к приобретенным, так и к врожденным факторам. Другой пример — поведенческая сенситизация, вызываемая повторными введениями многих наркотиков. Поведенческая сенситизация сопровождается гиперреактивностыо дофаминовой системы и может сохраняться в течение длительных промежутков времени уже после того, как введение нейроактивного вещества прекращено.
"Запускающий механизм" можно также отрицательно модулировать, когда, например, снижен дофаминергический тонус или разрушены соответствующие структуры мозга (например ВТО, ПФК). Важное замечание касается поведенческой депрессии, которая характеризуется гипоактивностью дофаминовой системы, а на уровне организма проявляется как полная противоположность эффектам дофаминопозитивных веществ (например психостимулянтов; D'Aquila et al., 1994; Willner, 1997). Похожее снижение дофаминового тонуса было обнаружено у зависимых животных, лишенных наркотика (Rossetti et al., 1992; см. также Diana et al., 1995). Абстинентный синдром многими рассматривается как важный фактор, инициирующий поиск наркотика, хотя влияние этого фактора не абсолютно и экспериментальные исследования не подтверждают ускорения выработки самовведения наркотика животными в состоянии абстиненции (Stewart et al., 1984; и др.). Возможно, что в отличие от хорошо контролируемых экспериментальных условий в реальной жизни существует большое количество трудно учитываемых факторов, которые ответственны за регулярное возобновление поведения, направленного на поиск и потребление наркотиков (например стимулы, ассоциированные с действием наркотика).
Наконец, очевидно, что описанные выше основные функции дофамина противоположны (фильтрация и амплификация), следствием чего является часто наблюдаемый двухфазный характер регуляции активности "запускающего механизма". Например, оперантная деятельность, поддерживаемая электрической стимуляцией дофаминерги- ческих проекций в вентральный стриатум, зависит от интенсивности стимуляции и активируется при повышении интенсивности стимуляции. Однако при высокой интенсивности стимуляции инструментальная активность снижается. Схожие результаты получены при исследовании психостимулянтов, которые в низких и умеренно высоких дозах стимулируют, а в высоких дозах — нарушают различные аспекты поведения (Miczek et al., 1994; и др.). Двухфазность связи между интенсивностью стимуляции "запускающего механизма" и наблюдаемыми эффектами может объяснять обилие мало совместимыхданных по нейрофармакологии мезолимбической системы.