Через несколько часов после острого введения опиатного агониста эффекты антагонистов опиатных рецепторов значительно усиливаются (Meyer, Sparber, 1977; Young, 1986; Adams, Holztman, 1990). В типичном эксперименте сравнивают способность налтрексона (или налоксона) снижать частоту оперантной реакции (нажатия

Рис. 4.11. Самовведение дизоцилпина и D-CPPene животными, зависимыми от морфина (крысы линии Вистар). После формирования физической зависимости от морфина (20 мг/кг, 2 раза в день, 4 нед) инъекции морфина прекращали и животных в течение 10 дней помещали в стандартные камеры Скиннера, оборудованные 2 педалями, нажатие на одну из которых подкрепляли внутривенной инфузией 0,01 мг/кг дизоцилпина (А) или 0,1 мг/кг D-CPPene (Б). Длительность сеанса самовведения — 3 ч. Данные представлены как разность (дельта) в количестве нажатий на подкрепляемую и неподкрепляемую педали (М + т). * р lt; 0,01 (дисперсионный анализ), достоверное влияние повторного введения морфина. Контрольным группам животных вместо инъекций морфина выполняли введения физиологического раствора (светлые квадраты) на педаль для получения пищи или электрической стимуляции зон "награды") через различные интервалы после введения опиатного агониста (обычно морфина) или после инъекции растворителя. Эффекты опиатных антагонистов достигают максимума, если эти вещества вводить через 2-4 ч после морфина. Явление сенситизации, несомненно, связано со стимуляцией агонистом опиатных рецепторов, так как этот эффект зависит от дозы агониста. Кроме того, сенситизация не наблюдается, если перед инъекцией морфина животные получают еще одну инъекцию конкурентного антагониста опиатных рецепторов (White-Gbadebo, Holtzman, 1994).
Сенситизация к опиатным антагонистам рассматривается как одна из возможных моделей острой опиатной зависимости. Во-первых, сенситизация к эффектам опиатных антагонистов наблюдается у животных, длительно получавших морфин (Young, Thompson, 1979; Brady, Holtzman, 1980). Во-вторых, в течение многих лет с начала 1970-х гг. существует методика экспресс-анализа опиатного абстинентного синдрома, который вызывают инъекцией очень высоких доз опиатного антагониста (например, 10-30 мг/кг налоксона) вскоре после введения не менее высоких доз агониста (до 100 мг/кг морфина). Однако сенситизация к опиатным антагонистам, о которой идет речь в этой главе, наблюдается при использовании гораздо меньших доз агонистов (10 мг/кг морфина) и антагонистов (0,1-1 мг/кг налоксона). Скорее всего, сенситизация к опиатным антагонистам никак не связана со способностью антагонистов преципитировать абстинентные реакции путем вытеснения агониста из мест связывания. Можно предположить, что явление сенситизации имеет близкие или те же механизмы, что гипералгезия, развивающаяся после однократного введения агонистов (см. гл. 3.3.1). Если это действительно так, то сенситизация должна уменьшаться при введении антагонистов NMDA-рецепторов.


Рис. 4.12. Условная реакция избегания места, ассоциированного с введением налоксона (беспородные мыши). Обусловливание проводили в течение 5 дней в стандартной "челночной" камере: после инъекций налоксона (0,1 мг/кг) следовала посадка в один отсек, а после инъекции физиологического раствора — в другой отсек. За 4 ч до каждого сеанса обусловливания животные получали инъекцию морфина (10 мг/кг; темные столбики) или физиологического раствора (светлые столбики). Во время теста регистрировали время (М ± т), проведенное в "налоксоновом" отсеке. Длительность теста — 900 с. А. Исследование способности различных доз налоксона вызывать условную реакцию избегания. Б. Влияние мемантина на выработку условной реакции избегания. Мемантин (1-10 мг/кг) вводили за 2 ч до налоксона (т. е. через 2 ч после морфина). *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с контрольным группами, которые получали физиологический раствор вместо морфина (светлые столбики)
В наших исследованиях сенситизация к опиатным антагонистам была воспроизведена с использованием не только классических оперантных методик, но также с помощью методики условнорефлекторного избегания места. Повторные сочетания инъекций налоксона с одним из отсеков "челночной" камеры вызывают впоследствии избегание этого отсека в условиях свободного выбора между этим отсеком и другим отсеком, который был ассоциирован с инъекциями растворителя. Этот эффект наблюдается только для относительно высоких доз налоксона (0,3 мг/кг и выше). Если сеансы обусловливания проводить через 4 ч после инъекции морфина, то доза налоксона, которая вызывает достоверную реакцию избегания места, снижается (рис. 4.12). Введение антагониста NMDA-рецепторов мемантина препятствует выработке условной реакции избегания. Следует отметить, что угнетающее действие мемантина обнаруживалось, только если это вещество вводили за 2 ч до налоксона (т. е. через 2 ч после морфина). Параллель с аналогичным экспериментом по изучению временных параметров индукции опиатной толерантности (рис. 3.11, см. гл. 2) еще раз указывает на особое значение для формирования толерантности и зависимости процессов, имеющих место приблизительно через 2 ч после инъекции морфина. Более того, представленные данные позволяют считать, что NMD А-рецепторы существенным образом вовлечены в эти процессы.