Сенситизация (обратная толерантность)


Сенситизация к эффектам фармакологических средств представляет собой процесс, обратный толерантности: усиление эффектов веществ при их повторном введении. Неудивительно, что толерантность и сенситизация имеют много общих черт, среди которых следует отметить наличие ассоциативного (условнорефлекторного) компонента и угнетающее действие антагонистов NMD А-рецепторов.
Феномен поведенческой сенситизации в основном изучался на грызунах и рассматривался как модель развития психозов, так как сенситизация к психомоторным стимулянтам (кокаин, амфетамины) сохраняется в течение длительного периода после прекращения введения этих веществ. Известно также, что поведенческая сенситизация развивается и у людей, при этом во множестве работ внимание акцентируется на возможности использования поведенческой сенситизации как модели усиления влечения к наркотику, приводящего к рецидивам наркоманий (Robinson, Berridge, 1993).
Первоначально основная роль в развитии сенситизации отводилась дофаминер- гической системе (Robinson, Berridge, 1993; Di Chiara, 1995; Emmett-Oglesby, 1995). В последнее время становится все более очевидным, что развитие сенситизации невозможно без изменений в глутаматергической передаче. Дофаминергическая система тесно связана с глутаматергической, так как глутаматные рецепторы принимают участие в регуляции активности дофаминергических нейронов, а дофамин- и глута- матергические проекции часто иннервируют один и тот же нейроанатомический субстрат (см. гл. 6.2).
Способность антагонистов NMDA-рецепторов препятствовать формированию сенситизации была обнаружена Карлером (Karler) с коллегами в 1989 г. Как и во всех первых работах по толерантности, в этой работе в качестве вещества, модулирующего функционирование NMDA-рецепторного комплекса, использовали дизоцилпин. Замедление развития сенситизации при сочетанном введении с антагонистами NMDA- рецепторов было продемонстрировано также для конкурентных и глициновых антагонистов (табл. 5.1). Для индукции сенситизации использовали кроме кокаина и «/-амфетамина ряд других веществ, таких как метамфетамин и морфин. Антагонисты NMDA-рецепторов блокировали развитие сенситизации (включая ассоциативную сенситизацию; Stewart, Druhan, 1993) и перекрестной сенситизации ко всем веществам, которые подвергались исследованию.
Ввиду того что наиболее широко исследовали сенситизацию к локомоторной стимуляции, вызываемой фармакологическими средствами, в табл. 5.1 указаны только исключения из этой общей тенденции. В целом, формирование сенситизации и пере-
Таблица 5.1 . Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на развитие сенситизации к эффектам психоактивных веществ

Антагонисты NMDA-рецепторов

Эффект1

Вещество

Ссылка

Канальные

Дизоцилпин

+

Морфин

Wolf, Jeziorski, 1993;

блокаторы

(МК-801)


Jeziorskietal., 1994; Livezeyetal., 19952




+

Диазепам

File, Fernandes, 1994



+

Апоморфин

Gancher, Mayer, 1995;





Kim,Jang,1997



+

Амфетамин

Karleretal., 1989,





1990; Wolf, Khansa,
1991; Wolf,





Jeziorski, 1993; Wolf etal., 19945;De Montis etal., 1995; Wolfetal., 1995; Gnegyetal., 199б6;





Duke etal., 1997




Метамфетамин

Ohmorietal., 1994




L-ДОФА

Pinheiro-Carrera et al.,





1994



+

Никотин

Shoaib, Stolerman,





1992; Shoaib etal., 1994



+

Кокаин

Karleretal., 1989;





Pudiak, Bozarth,





1993;Schenketal.,
199367;Wolf,





Jeziorski, 1993; Haraczetal., 1995; Shimosatoetal., 19953

Конкурентные

CGS 19755

+

Морфин

Jeziorskietal., 1994

антагонисты


+

Амфетамин

Wolfetal., 1995 Wolf, 1998



+

Кокаин


о-СРРепе

+

Метамфетамин

Ohmorietal., 1994



+

Никотин

Shoaib etal., 19944



+/-

Кокаин

Haraczetal., 1995


СРР


Амфетамин

Karleretal., 1991,





1997

Глициновые

(+)-НА-966

+

Кокаин

Morrow etal., 1995;

антагонисты


+

Никотин

Khan, Shoaib, 1996 Shoaib etal., 1995

' Замедление развития сенситизации.
  1. Стереотипные движения рта у крыс.              ,
  2. Проконвульсантное действие.
  3. Стимуляция высвобождения дофамина в мезолимбической системе.
  4. Гиперчувствительность постсинаптических дофаминовых 0,-рецепторов в мезолимбической системе
  5. Стимуляция экспрессии кальмодулина в полосатом теле.
  6. Ускорение выработки внутривенного самовведения кокаина у крыс, ранее получавших повторные инъекции амфетамина

крестной сенситизации продемонстрировано для ряда поведенческих методик, включающих помимо локомоторной активности реакции электрической самостимуляции (Bespalov, Zvartau, 1995а) и внутривенного самовведения (Scheiik et al., 19936).
Изменения в мезокортиколимбической системе коррелируют с поведенческими проявлениями сенситизации, и антагонисты NMDA-рецепторов предотвращают развитие этих изменений (Shoaib et al., 1994; Wolf etal., 1994; Gnegyetal., 1996). В то же время повторные введения различных веществ, вызывающих поведенческую сенси- тизацию, повышают экспрессию субъединицы NR1 (Fitzgerald et al., 1996). В проекциях, получаемых мезокортиколимбической системой, в основном в качестве нейромедиатора используется глутамат. Поэтому эффекты разрушений этих проекций или структур мозга, дающих эти проекции, аналогичны эффектам антагонистов глутаматных рецепторов (Wolf et al., 1995; Karler et al., 1997). Следует отметить, что не- NMDA-подтипы глутаматных рецепторов также задействованы в формировании сенситизации, что особенно очевидно в экспериментах по экспрессии уже выработанной сенситизации, где активностью (подавление экспрессии) обладают антагонисты АМРА- (Wolf, 1998), но не NMDA-рецепторов (Karler et al., 1990, 1991; Jeziorski et al., 1994; Wolf etal., 1995; Wolf, 1998). Более того, повышение экспрессии АМРА-рецепторов в вентральной тегментальной области (путем векторного переноса генетического материала) вызывает сенситизацию к стимулирующим эффектам морфина (Carlezon et al., 1997; см. также Zhang et al., 1997), что прямо указывает на роль He-NMDA-подтипов глутаматных рецепторов в экспрессии сенситизации. Такой вывод не является удивительным, так как в целом складывается довольно четкая картина, указывающая на преимущественную роль NMDA-рецепторов в формировании различных адаптивных изменений (толерантность, хронический болевой синдром), но не в их экспрессии.
Способность антагонистов NMDA-рецепторов замедлять развитие сенситизации может вызвать некоторое удивление, поскольку некоторые антагонисты NMDA- рецепторов (дизоцилпин) сами вызывают поведенческую сенситизацию. Однако развитие сенситизации к дизоцилпину, очевидно, происходит по механизмам, отличным от таковых для других классов фармакологических средств, так как перекрестная сенситизация между последними и дизоцилпином отмечается далеко не всегда (Wolf, Khansa, 1991; Duke et al., 1997; Tzschentke, Schmidt, 1997). 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Сенситизация (обратная толерантность) »