В настоящее время количество антагонистов NMDA-рецепторов, доступных для клинического использования, очень мало. Так, в России разрешен к применению только мемантин. Тем не менее можно выделить несколько основных направлений, которые определяют перспективы выбора антагониста NMDA-рецепторов для экспериментального анализа и клинического использования.
Прежде всего следует отметить, что многообразие подтипов NMDA-рецепторов связано как с существованием нескольких изоформ для каждой из трех субъединиц этого рецептора, так и с обилием участков связывания на NMDA-рецепторном комплексе, доступных для фармакогенного воздействия. Различные субъединицы NMDA-рецепторов, а следовательно, и гетеромерные NMDA-рецепторные комплексы имеют, с одной стороны, четко очерченные паттерны нейроанатомического рас
пределения, а с другой — характеризуются неодинаковой чувствительностью к фармакологическим средствам. Выбор антагонистов основывается на избирательности в отношении подтипов NMDA-рецепторов и, как результат, в отношении определенных структур ЦНС. В настоящей книге приведено несколько примеров, подчеркивающих значимость такого подхода. Выделим из них два наиболее типичных примера. Первый пример (см. гл. 2.7.1 и 2.7.2) указывает на практически полное отсутствие отрицательных эффектов, присущих канальным блокаторам NMDA-рецепторов, у антагонистов, связывающихся с глициновым и полиаминовыми участками. Второй пример (см. гл. 2.6.2.2) демонстрирует высокую анальгетическую активность антагонистов NMDAR2B-peuenTopoB, отражающую преимущественную локализацию этого подтипа NMDA-рецепторов в задних рогах спинного мозга.
Еще одним перспективным направлением использования антагонистов NMDA- рецепторов является комбинированная фармакотерапия. Во-первых, представляется перспективным сочетанное применение антагонистов NMDA-рецепторов и средств традиционной терапии (опиоидные анальгетики, см. гл. 2.6.3, 3, 4; антипаркинсони- ческие средства, см. гл. 2.3.1 и др.). Во-вторых, при одновременном использовании двух антагонистов NMDA-рецепторов фармакологический профиль комбинации может серьезно и в лучшую сторону отличаться от эффектов каждого из компонентов в отдельности. Не менее интересным, вероятно, окажется сочетанное использование антагонистов глутаматных рецепторов NMDA- и He-NMDA-подтипов. И наконец, некоторые недостатки в спектре фармакологической активности (например наличие незначительных психостимулирующих свойств) могут быть устранены при сочетанном применении лекарственных средств, представляющих другие классы (см. гл. 2.7.1.5).