NMDA-рецепторный комплекс имеет сложное надмолекулярное строение и составлен из нескольких белковых субъединиц (рис. 1.2). NMDA-рецепторы с различным составом характеризуются неоднородным распределением в ЦНС, что приводит к многообразию их физиологических функций и создает перспективы для дифференцированного фармакогешюго контроля активности определеннвк подтипов NMDA-рецепторов и соответствующих нормальных и патофизиологических процессов.
В целях обзора возможных путей фармакогенной коррекции активности NMDA- рецепторного комплекса следует выделить несколько связывающих участков, каждый из которых влияет на работу трансмембранного канала, сопряженного с NMDA- рецептором.

1. Субъединицы NMDA-рецепторов

Точная композиция NMDA-рецепторного комплекса еще не установлена окончательно, однако к настоящему времени клонировано 3 типа субъедипиц, формирующих NMDA-реценторный комплекс - NR1 (NMDA-?), NR2 (NMDA-e) и NR3 (NMDA-x) (McBam, Mayer, 1994; Danysz, Parsons, 1998; Dunah et al, 1999).
О сложном комплексном характере строения NMDA-рецепторов свидетельствует также обнаружение 8 функционально значимых изоформ и 1 функционально неактивной изоформы NR1-субъединицы, экспрессия которых определяется альтернативным сплайсингом одного гена. Кроме того, установлено, что NR2-cy6beflHHHna существует в 4 разновидностях — NR2A, NR2B, NR2C и NR2D, каждой из которых соответствует один ген (McBain, Mayer, 1994; Dunah et al., 1999). Из NR2-cy6beflHHHn только для
NR2D известна более чем одна изоформа. Два подтипа NRS-субъединицы лишь недавно были выявлены и поэтому еще недостаточно изучены (Das et al., 1998).
Известно, что присутствие как NR1-, так и ЫК2-субъединиц в ЦНС млекопитающих необходимо для формирования функционально активных рецепторов. Полученные в последнее время данные указывают на то, что каждый рецепторный комплекс имеет в своем составе 2 субъединицы NR2 и 2-3 субъединицы NR1 (Monyer et al., 1994; Behe et al., 1995; Premkumar, Auerbach, 1997; Dunah et al., 1998; Laube et al., 1998; Dunah et al., 1999). С помощью методов гибридизации in situ и иммуногистохимии установлено, что субъединица NR1 встречается практически во всех структурах ЦНС (Monyer et al., 1994; Petralia et al., 1994). Распределение субъединиц NR2A-D более динамичное, и паттерн экспрессии NR2-субъединиц претерпевает значительные изменения в процессе онтогенеза (Akazawa et al., 1994; Monyer et al., 1994). Неоднородность анатомического распределения различных подтипов NR2-субъединиц во многом объясняет многообразие функций NMDA-рецепторов в различных отделах ЦНС, что подтверждено данными радиолигандного связывания (Monaghan et al., 1988), а также результатами функциональных (Howe et al., 1991; Hestrin, 1992) и фармакологических (Kashiwagi et al., 1997; Cull-Candy et al., 1998; Stocca, Vicini,

1998. исследований.

Таким образом, возможно, что именно субъединица NR2 определяет фармакологическую специфичность NMDA-рецепторного комплекса (Yamakura, Shimoji, 1999; табл. 1.3). Поэтому неудивительно, что значительное внимание исследователи уделяют тому, какие типы субъединиц NR2 и в каком соотношении и количестве входят в функционально полноценный NMDA-рецепторный комплекс (Monyer et al., 1994; Behe et al., 1995; Premkumar, Auerbach, 1997; Laube et al., 1998). В состав нативных
Таблица 1.3. Типы субъединиц NR2

Основные		Типы су бъединиц
характеристики	NR2A	NR2B	NR2C	NR2D
Аффинность глутамата1	+	+ +	+ +	+++
Аффинность глицина1	+	+ +	+ + +	++++
Аффинность полиаминов1	+	+4	-	-
Чувствительность к магнию	+++3	+ + +	+	+
Анатомическое	Широкое	Передний	Ограниченное	Ствол мозга,
распределение2	(максимум — в гиппокампе)	мозг	(мозжечок)	спинной мозг
Онтогенез (максимум экспрессии)	Постнатально	Эмбрион	Постнатально	Эмбрион

1. Сравнительная характеристика для гетеромеров NR1+NR2.
2. Данная характеристика отражает лишь общие тенденции нейроанатомического распределения, так как во многих структурах мозга присутствуют все субъединицы (например в мозжечке; Cull- Candy etal., 1998).
3. Эта субъединица определяет также чувствительность к Zn2+.
4. Потенцирующее действие гистамина связано с действием на эту субъединицу.

NMDA-рецепторов могут входить либо две одинаковые, либо две различные субъединицы NR2, что еще больше увеличивает многообразие форм NMDA-рецепторов и создает дополнительные мишени для фармакологического воздействия.