Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома


Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома заслуживает отдельного рассмотрения по нескольким причинам. Именно субъективные эффекты синдрома отмены представляют наибольшую проблему для фармакологической коррекции в клинике, внося существенный вклад в формирование постабстинентных психопатологических изменений, являясь также и первично-мотивирующими факторами рецидивирования наркоманий.
Интенсивность субъективных эффектов абстинентного синдрома достаточна для выработки устойчивого диссоциированного поведения. Существуют несколько сообщений об успешном использовании подобных методик для изучения дискри- минативных стимульных свойств опиатного абстинентного синдрома, основанных на способности антагонистов опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон) преципи- тировать абстинентный синдром у морфинзависимых животных (Gellert, Holztman, 1979; Emmett-Oglesby et al., 1984; Holztman, 1985; Preston et al, 1987; Holztman, 1989; France, 1994). Стандартная процедура заключается в том, что животных, зависимых от морфина, обучают избегать ударов электрического тока путем выполнения определенных действий в зависимости от того, получили ли животные перед тестом опиатный антагонист или растворитель (Беспалов и соавт., 1999; Gellert, Holztman, 1979; Holztman, 1985,1989; Medvedev et al., 1998). В этих работах выявлено, что дискрими- нативные свойства налтрексона и налоксона специфичны для антагонистов опиатных рецепторов и характеризуются долгосрочной стабильностью и воспроизводимостью. Дискриминативные стимульные свойства опиатных антагонистов подавляются морфином, что свидетельствует о конкурентном и насыщаемом характере взаимодействия с опиатными рецепторами. Дискриминативные стимульные свойства налоксона у морфинзависимых крыс опосредованы скорее центральными, чем периферическими опиатными рецепторами, так как лиганды периферических опиатных рецепторов не влияют на субъективные свойства налоксона (лоперамид) и не обладают налоксоноподобными стимульными свойствами (метилналоксон).
В других экспериментах (Preston et al., 1987; France, 1994) макаки-резус и люди были обучены различать инъекции опиатных агонистов (морфин или гидроморфон), налтрексона и растворителя, и, в частности, было установлено, что опиатные антагонисты обладают достаточно различимыми дискриминативными стимульными свойствами даже при полном отсутствии каких-либо других симптомов преципитирован- ной опиатной абстиненции.
Состояния, возникающие после отмены наркотика, являются высокоаверсивными для животных и сопровождаются тревогой, беспокойством, депрессивной симптоматикой у людей. В этом плане интересно, что агонисты глутаматных рецепторов обладают анксиогенными свойствами, а антагонисты — анксиолитическими (см. гл. 2.5). Так как существуют эндогенные агонисты (кинуренины) и антагонисты (кинуреновая кислота) глутаматных рецепторов, можно предположить, что под влиянием многократного введения наркотиков (например морфина) и их отмены происходит нарушение баланса эндогенных лигандов в сторону повышения концентрации агонистов, и это может определять формирование анксиогенных реакций. В полном соответствии с этим предположением при исследовании дискриминативных стимульных свойств опиатного абстинентного синдрома у крыс, обученных различать классическое анксио- генное вещество пентилентетразол (коразол), были обнаружены аверсивные (похожие на коразол) свойства синдрома лишения морфина (Emmett-Oglesby et al., 1984).
Не следует также забывать, что синдром лишения наркотика характеризуется наличием депрессивных компонентов, что подчеркивает уникальность психофармакологического спектра антагонистов NMDA-рецепторов, которые обладают выраженной антидепрессантной активностью (см. гл. 2.4).
Типичный эксперимент по изучению дискриминативных стимульных свойств опиатного абстинентного синдрома состоит из трех последовательных периодов:
  1. формирование опиатной зависимости;
  2. выработка дискриминативной стимульной реакции на введение налоксона животным, зависимым от морфина;
  3. тесты "антагонизма" (например введение налоксона в комбинации с антагонистами NMDA-рецепторов).

Введение антагонистов NMDA-рецепторов ослабляет стимульные свойства налоксона (рис. 4.8), что фактически свидетельствует о снижении интенсивности пре- ципитируемого налоксоном абстинентного стимульного паттерна1. Обращает на себя внимание тот факт, что эти эффекты достигали уровня статистической достоверности только для тех доз антагонистов, которые вызывают явные нарушения сенсомоторного сопряжения (см. гл. 2.7.2). Однако для анализа результатов этих экспериментов даже большее значение имеет возможность "затенения" дискриминативных стимульных свойств налоксона антагонистами NMDA-рецепторов. Антагонисты NMDA-рецепторов в высоких дозах обладают мощными стимульными свойствами (см. гл. 2.7.1.2), на фоне которых субъективные эффекты, производимые инъекцией налоксона, могут быть плохо различимы. Это заключение частично подтверждается меньшей эффективностью глициновых и полиаминовых антагонистов в этих экспериментальных условиях (Medvedev et al, 1998).
С помощью данной методики возможно также исследовать спонтанный абстинентный синдром, который характеризуется налоксоноподобными дискриминативными

Рис. 4.8. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на дискриминативные стимульные свойства опиатного абстинентного синдрома (крысы линии Вистар). После формирования физической зависимости от морфина животных обучали различать инъекции налоксона (ОД мг/кг) и физиологического раствора. А. Опиатный абстинентный синдром, преципитированный инъекцией налоксона (0,1 мг/кг). Дизоцилпин (темные треугольники), D-CPPene (темные кружки), мемантин (светлые квадраты) вводили за 30 мин до тестирования. Налоксон вводили за 10 мин до теста. Дозы антагонистов NMDA-рецепторов указаны по оси абсцисс. Б. Спонтанный опиатный абстинентный синдром, вызванный естественной отменой морфина (24 ч после последнего введения морфина). Дизоцилпин (0,1 мг/кг), D-CPPene (5,6 мг/кг), мемантин (10 мг/кг) вводили за 30 мин до тестирования. *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с результатами тестов с растворителями вместо антагонистов NMDA-рецепторов
стимульными свойствами, достигающими максимальной интенсивности через 24 ч после последней инъекции морфина. В данном случае подобно результатам, полученным на модели абстиненции, преципитированной налоксоном, инъекции дизоцилпи- на и D-CPPene (но не мемантина) достоверно снижают вероятность развития поведенческой реакции, ассоциированной с введением налоксона (рис. 4.8Б). Последнее опять же может быть следствием неспецифического взаимодействия субъективных эффектов, производимых налоксоном и антагонистами NMD А-рецепторов.
Одним из немногих недостатков методики дискриминативного стимульного обучения является то, что, используя этот экспериментальный подход, невозможно получить представление об эмоционально-мотивационных параметрах того или иного состояния. Для исследования аверсивно-мотивационных свойств опиатного абстинентного синдрома предпочтительнее использовать метод условнорефлекторного избегания места. Эксперимент традиционно состоит из трех последовательных этапов: предварительное тестирование, обусловливание, заключительное тестирование. Суть методики заключается в том, что во время обусловливания морфинзависимые животные (мыши) получают инъекции растворителя перед тем, как их помещают на 30 мин в один из двух отсеков "челночной" камеры (отсеки различаются по обстановочным стимулам). Через 2 ч после первой инъекции животным вводят налоксон и помещают в другой отсек. Период обусловливания длится 4 дня, чего оказывается достаточно, чтобы во время заключительного тестирования мыши избегали отсек, в котором получали инъекции налоксона. Выработка физической зависимости проводится перед началом обусловливания. Как видно на рис. 4.9, введение D-CPPene в периоде обусловливания предотвращает выработку условной реакции избегания места, ассоциированного с состоянием опиатного абстинентного синдрома.
Таким образом, так же как и канальные блокаторы дизоцилпин (Higgins et al., 1992) и мемантин (Popik, Danysz, 1997), конкурентные антагонисты способны не

Доза (мг/кг)
Рис. 4.9. Влияние »-СРРепе на выработку условной реакции избегания места, ассоциированного с инъекциями налоксона, у животных, зависимых от морфина (беспородные мыши). После формирования физической зависимости от морфина (20 мг/кг, 2 раза в день, 4 нед) проводили обусловливание в течение 4 дней в стандартной "челночной" камере: после инъекций налоксона (0,1 мг/кг) следовала посадка в один отсек, а после инъекции физиологического раствора — в другой отсек. D-CPPene (1-10 мг/кг) вводили за 30 мин до налоксона Во время теста регистрировали изменение времени (М ± т), проведенного в "налоксоновом" отсеке, по сравнению с исходным (до обусловливания). Длительность теста — 900 с. *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с контрольным группами, которые получали физиологического раствор вместо морфина (темные столбики)
просто ослаблять интенсивность субъективных ощущений, характерных для синдрома отмены морфина, но и негативно влиять на аверсивно-мотивационные свойства последнего.
Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома — это набор из многих составляющих, которые довольно трудно проанализировать по отдельности, но которые могут неодинаково проявляться в различных экспериментальных ситуациях. Помимо депрессогенных свойств абстинентного синдрома, интерес представляют проагрессивные свойства, во многом ответственные за негативный социальный образ опиатной наркомании. В экспериментальных условиях повышение агрессии после отмены морфина обнаружить удается далеко не всегда из-за многообразия критических параметров. Кроме того, выраженность соматических и вегетативных симптомов отрицательно сказывается на поведении животных. Достоверное усиление агрессии регистрируется наиболее вероятно только после того, как угасают первичные соматовегетативные проявления. Кинетика абстинентного синдрома у экспериментальных животных сильно отличается от таковой у человека. При спонтанном (естественном) синдроме отмены у крыс и мышей соматические признаки опиатной абстиненции не наблюдаются уже через 48 ч после последней инъекции опиата. Именно на это время приходится пик повышения агрессии (Davis, Khalsa, 1971; Lai et al., 1971; Gellert, Sparber 1979; Kantak, Miczek 1986; Tidey, Miczek 1992а,б). Введение антагонистов NMDA-рецепторов достоверно снижает проагрессивное действие отмены морфина (рис. 4.10'). Статистически достоверные эффекты мемантина выявлялись при введении доз, которые не угнетали общие показатели социальной активности (общительность), не влияли на моторную функцию (тест "вра-

Рис. 4.10. Влияние мемантина на агрессивное поведение, усиленное отменой морфина, у животных, содержавшихся в изоляции (беспородные мыши). Для выработки зависимости морфин вводили в возрастающих дозах (10-100 мг/кг, 2 раза в день) в течение 8 дней. Тест "рези- дент-интрудер" проводили через 48 ч после последней инъекции морфина, когда наблюдался пик повышения агрессии. Данные представлены как относительная длительность (М ± in) агрессии (темные кружки) и общительности (светлые квадраты), выраженная в процентах к исходному уровню (до морфинизации). * р lt; 0,05 (тест Даннетта), по сравнению с контрольной группой животных, получавших растворитель вместо мемантина
146
шлющийся стержень", см. гл. 2.6.2.2) и не обладали антиагрессивным действием на нормальных (не зависимых от морфина) животных (Belozertseva et al., 1999).
Стоит еще раз подчеркнуть, что окончательные выводы об эффективности антагонистов NMDA-рецепторов в отношении купирования субъективных эффектов олиатного абстинентного синдрома возможны лишь после клинических испытаний антагонистов NMDA-рецепторов. За отсутствием таковых интерес представляет еще один подход, смысл которого состоит в том, чтобы позволить экспериментальным животным самим решить, насколько доступ к антагонистам NMDA-рецепторов помогает справиться с последствиями отмены наркотика. Термин "отрицательное подкрепление" означает, что вероятность повторения некоего действия повышается, если результат этого действия избавляет организм от воздействия вредного (неприятного, нежелательного) стимула. В приложении к опиатному абстинентному синдрому явление отрицательного подкрепления демонстрируется самовведением веществ, которые устраняют отрицательные проявления синдрома отмены. Классическим примером может служить самовведение зависимыми животными и людьми самого наркотика. Механизмы отрицательного подкрепления включаются уже после того, как выработана зависимость, и играют одну из ключевых ролей в поддержании поведения, направленного на потребление наркотика. На начальных этапах формирования зависимости этим механизмам придается меньшее значение, из-за чего их не всегда обнаруживают в экспериментальных условиях (Stewart et al., 1984).
В наших экспериментах была предпринята попытка оценить влияние сформировавшейся зависимости от морфина на самовведение антагонистов NMDA-рецепторов. После выработки зависимости инъекции морфина прекращали, и животным с катетерами, имплантированными в яремные вены, давали возможность получать инфузии дизоцилпина или D-CPPene в различных концентрациях в ответ на выполнение определенного действия (нажатие на педаль в стандартной камере Скиннера).
Только для дизоцилпина (но не для D-CPPene) было зафиксировано приобретение навыка самовведения, т. е. достоверное повышение количества нажатий на подкрепляемую инфузиями дизоцилпина педаль, но не на контрольную педаль. На рис. 4 11 показана разность в количестве нажатий на подкрепляемую и неподкрепляемую педали за 10 последовательных дней после отмены морфина для эффективной концентрации дизоцилпина и для одной из концентраций D-CPPene.
Как уже подчеркивалось, наличие выработанной зависимости не всегда влияет на первично-подкрепляющие свойства морфина, изучаемые с помощью методики внутривенного самовведения. Поэтому обнаруженные нами различия между дизоцилпи- ном и D-CPPene, скорее, свидетельствуют лишь об отличиях в их собственном аддиктивном потенциале. Интересно, что выработка самовведения фенциклидиноподобного канального блокатора дизоцилпина значительно облегчается, если у животных уже есть опыт самовведения фенциклидина (Beardsley et al., 1990). 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома »