Регуляция нейрональной возбудимости — это одна из основных физиологических функций глутаматергической системы (см. гл. 1.3.1). Агонисты глутаматных рецепторов вызывают повышение нейронной активности, и их введение сопровождается развитием судорог. Практически сразу же после появления конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов стала изучаться возможность их использования в качестве противосудорожных препаратов (Meldrum, 1985). Накоплено большое количество экспериментальных данных о выраженном противосудорожном действии антагонистов NMDA-рецепторов различных классов — конкурентных антагонистов, каналь-
ных блокаторов, глициновых антагонистов (Meldrum, 1995; Chapman, 1998; Loscher, 1998).
Антагонисты NMDA-рецепторов проявляют противосудорожную активность на моделях как клонических, так и тонических судорог: аудиогенных судорог; лимбических судорог, вызванных пилокарпином; судорог, вызванных коразолом, максимальным электрошоком; генерализованного судорожного припадка после транскра- ниалыгого электрошока; генетически детерминированных судорожных состояний; судорог, вызванных внутримозговым или системным введением агонистов NMDA- рецепторов (табл. 2.1). Менее выраженная активность обнаружена на модели судорог, индуцированных низкочастотной стимуляцией таламических ядер,— аналог эпилептического припадка типа абсанса у людей (Marescaux et al., 1992). Судорожная активность вследствие "раскачки миндалины" (повторная электрическая стимуляция миндалевидного комплекса — аналог парциальной эпилепсии у человека) также снижалась при введении некоторых антагонистов NMDA-рецепторов (Croucher et al., 1992; Chapman et al., 1995; Croucher et al., 1997; см., однако, Cotterell et al., 1992; Loscher, 1993, 1998). Последние данные представлялись особенно обнадеживающими, так как этот тип судорог остается наиболее резистентным к действию многих противосудорожных препаратов, а ведь парциальная форма эпилепсии составляет большую (75 %) долю в структуре судорожных расстройств (Loscher, 1993; Croucher etal , 1995; Loscher, 1998).
Интерес к развитию новых антиконвульсантов на основе антагонистов NMDA- рецепторов объясняется существованием предположений об эффективности этих веществ при некоторых формах судорожных расстройств, ранее резистентных к терапии. Выявлено, что некоторые конкурентные антагонисты при внутримозговом введении проявляют более сильное противосудорожное действие, чем классический антиконвульсант диазепам (Meldrum, 1985). И все же кажется маловероятным, что антагонисты NMDA-рецепторов смогут в ближайшее время заменить бензодиазепи- ны и барбитураты как средства выбора противосудорожной терапии.
Несмотря на положительные результаты, полученные в экспериментальных исследованиях, клинические испытания пока не привели к созданию эффективных и безопасных средств. Высокоаффинные канальные блокаторы (типа дизоцилпина) в терапевтически эффективных дозах вызывают выраженные нарушения координации, атаксию, психомоторное возбуждение (Leppik et al., 1988; Chapman, Meldrum, 1993; Baran et al., 1994). Низкоаффинные блокаторы (ремацемид, ADCI, ARR-
Таблица 2.1 . Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторов при судорожных расстройствах

Тип судорог	Канальные блокаторы	Конкурентные антагонисты	Глициновые антагонисты	Полиаминовые антагонисты
Генерализованные	+	+	+	-
Парциальные	-	-	+	+1
Лекарственный	+	+	+	+
абстинентный синдром

1 При сочетанием применении с глициновыми антагонистами.
15896AR) не оказывают выраженного побочного действия, но об их эффективности можно будет судить лишь по завершении III фазы клинических испытаний. Предварительные данные указывают на то, что ремацемид действительно снижает частоту судорожных припадков у больных эпилепсией, устойчивой к традиционной терапии (Davies, 1997). Результаты доклинических исследований не оставляют сомнений в том, что низкоаффинные блокаторы характеризуются лучшим терапевтическим индексом по сравнению с высокоаффинными блокаторами (Parsons et al., 1995; Palmer et al., 1999; Parsons et al., 1999 и др.).
Результаты первых клинических испытаний конкурентных антагонистов (п-СРРепе / SDZ ЕАА 494) также были обескураживающими (Herrling et al., 1997). Испытания проводились на больных, резистентных к традиционной противоэпилептической терапии. У большинства больных наблюдались выраженные побочные эффекты, включая атаксию, седативное действие, нарушения сна и т. д. Наиболее неожиданным оказалось то, что у части пациентов противосудорожный эффект препарата вообще не проявился, судороги даже усилились.
Все это заставило исследователей обратить внимание на тот факт, что на модели судорог, вызванных "раскачкой миндалины", антагонисты NMDA-рецепторов подавляют развитие этих судорог, но малоэффективны, когда судорожная активность уже запущена. Более того, похоже, что побочные эффекты антагонистов NMDA- рецепторов даже усиливаются у животных с судорожной активностью, вызванной "раскачкой миндалины" (Wlaz et al., 1998). Электрофизиологические и молекулярно-биологические данные подтверждают наличие у этих животных повышенной чувствительности NMDA-рецепторов к агонистам и изменений в экспрессии генов (Kohr, Mody, 1994; Al-Ghoul et al., 1997; Croucher et al., 1997; Doriat et al., 1998), соответствующих определенным субъединицам NMDA-рецепторов (NMDAR2B, 2D). Значение таких адаптивных изменений пока остается непонятным, хотя у больных эпилепсией также наблюдают повышение концентрации мРНК для ионотропных глутаматных рецепторов и изменения в субъединичной композиции NMDA-рецепторов (Mathern et al., 1997; и др.).
Различная эффективность антагонистов NMDA-рецепторов на этапах выработки и экспрессии судорог у экспериментальных животных, а также результаты испытаний D-CPPene (SDZ EAA 494) позволяют считать большинство существующих моделей эпилепсии неадекватными для скрининга веществ, которые были бы эффективны у пациентов, подверженных судорожным припадкам в течение длительного времени (Loscher, 1993, 1999).
Если спектр побочных эффектов действительно окажется одним из основных факторов, ограничивающих клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов в качестве средств нротивосудорожной терапии, то возможно, что больший акцент в поиске и исследовании новых антагонистов NMDA-рецепторов следует делать на веществах, селективно связывающихся с тем или иным подтипом NMDA-рецепторов. Хотя подобные исследования — дело будущего, анализ действия лигандов различных модуляторных участков, которые характеризуются неоднородным нейроанатомическим распределением (см. гл. 1) может представлять интерес уже сейчас.
Примером эффективности такого подхода служат исследования антагонистов глицинового участка NMDA-рецепторного комплекса. В гл. 1.8.3 обосновывается,
почему глициновые антагонисты могут избирательно влиять на патологические процессы, не затрагивая физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса. Большинство известных глициновых антагонистов и частичных агонистов проявляют отчетливую противосудорожную активность (Danysz, Parsons, 1998), спектр которой может даже превышать таковой у диазепама и канальных блокаторов NMDA- рецепторов (например на модели судорог, вызванных введением каиновой кислоты; Baran et al, 1994). Интерес к антагонистам глицинового участка объясняется еще и тем, что концентрации эндогенного антагониста кинуреновой кислоты значительно понижены у больных эпилепсией (Yamamoto et al., 1995).
Один из антагонистов глицинового участка — фелбамат, обладавший высокой противосудорожной активностью на экспериментальных моделях тонических (максимальный электрошок), клонических (коразоловый тест) и фокальных ("раскачка") судорог, успешно прошел клинические испытания и применялся при генерализованных и парциальных судорожных припадках (Burdette, Sackellares, 1994). Фелбамат являлся единственным противоэпилептическим средством, эффективным в терапии синдрома Lennox-Gastaut (форма эпилепсии, считающаяся особенно устойчивой к лекарственной терапии). Однако клиническое применение фелбамата было приостановлено из-за выраженных побочных эффектов (гипопластические анемии).
Ввиду того что будущее монотерапии судорожных расстройств антагонистами NMDA-рецепторов пока еще весьма неопределенно, одним из перспективных направлений является сочетанное применение антагонистов NMDA-рецепторов и других средств антиконвульсантной терапии (Czuczwar et al., 1996). Более того, антагонисты NMDA-рецепторов различных классов также проявляют синергизм на моделях судорог. Например, на модели "раскачки миндалины" однократное сочетанное введение глицинового (L-701,324) и полиаминового (ифенпродил) антагонистов оказывает противосудорожное действие, которое не сопровождается усилением побочных эффектов (Ebert et al., 1997). Подобные результаты полностью согласуются с данными об аллостерическом взаимодействии глицинового и полиаминового участков NMDA-рецепториого комплекса. В частности, полиаминовые антагонисты способны усиливать связывание глициновых антагонистов, и наоборот (Voltz et al., 1994). Напротив, сочетанное применение конкурентных и полиаминовых антагонистов представляется крайне нежелательным ввиду того, что полиаминовые антагонисты уменьшают связывание конкурентных антагонистов, и наоборот (табл. 1.4).
Интересные данные получены и при сочетанном введении частичного агониста глициновых рецепторов (АСРС), который почти в 8 раз увеличивал противосудорожную активность D-CPPene (Meldrum, 1995). Предполагается также, что эффективной окажется комбинация антагонистов NMDA- и He-NMDA-рецепторов (Loscher, 1993). В подтверждение этой гипотезы недавно была продемонстрирована высокая противосудорожная активность вещества, сочетающего в себе свойства глицинового антагониста и антагониста He-NMDA-рецепторов (Potschka et al., 1998). Однако и здесь перспективы небезоблачны, так как установлено, что угнетающее действие антагонистов NMDA- и He-NMDA-рецепторов значительно усиливается при их сочетанном применении (Borday et al., 1998).
Ввиду того что NMDA-рецепторы играют важную роль в развитии и экспрессии лекарственной зависимости и синдромов отмены (см. гл. 4), антагонисты NMDA- рецепторов могут найти применение также в качестве средств профилактики и тера-

2. Ишемии головного мозга.

пии судорожных состояний, связанных с алкогольным, бензодиазепиновым, барби- туратным абстинентными синдромами (Dunworth, Stephens, 1998; Tsai, Coyle, 1998; и др.). Такую возможность подтверждают экспериментальные данные о том, что бен- зодиазепиновый абстинентный синдром сопровождается повышенной экспрессией NMDA-рецепторов (Tsudaetal., 1998a).
Особый интерес вызывает тот факт, что на моделях абстинентных судорог активность проявляют антагонисты NMDA-рецепторов даже тех классов, представители которых неэффективны в других, более привычных тестах на противосудорожную активность (Kotlinska, Liljequist, 1996; Tsudaetal., 19976). Например, полиаминовый антагонист ифенпродил предотвращает снижение судорожного порога у животных после отмены диазепама (модель судорог, вызванных коразолом; Tsuda et al., 19976). Отсутствие активности у ифенпродила (и возможно, других NMDAR2B-aHTaroHnc- тов) в стандартных тестах коррелирует с низким уровнем экспрессии субъединицы NMDAR2B в мозге взрослых животных (Tsuda et al., 1997а,б; табл. 1.3). В то же время, противосудорожная активность полиаминовых антагонистов может проявляться при сочетанном применении их с представителями других классов антагонистов NMDA-рецепторов (например с глициновыми антагонистами; Ebert et al., 1997; см. также гл. 1.8.4).