В подавляющем большинстве опубликованных работ изучали толерантность к эффектам морфина. Морфин — опиатный агонист, наиболее часто используемый в экспериментальных исследованиях. Однако для клинических исследований и клинической практики едва ли не больший интерес представляют другие опиатные агонисты (например фентанил). На настоящий момент опубликованы результаты лишь одного исследования, в котором изучали влияние антагонистов NMDA-рецепторов на развитие анальгетической толерантности к фентанилу (Bilsky et al., 1996). В этой работе исследовали влияние дизоцилпина и LY235959 на толерантность к анальгетическому эффекту фентанила при подкожном и внутрижелудочковом введениях. Отсутствие эффекта может быть связано с применением этих антагонистов в относительно низких дозах. Действительно, при использовании антагонистов NMDA-рецепторов в более высоких дозах развитие толерантности к фентанилу замедляется. Сравнение развития толерантности к эффектам морфина и фентанила показывает, что в последнем случае требуются большие дозы антагонистов, хотя полного подавления толерантности не происходит даже при введении больших доз (рис. 3.4).
Как уже отмечалось, выраженность толерантности при длительном введении различных опиатных агонистов в эквианальгетических дозах сильно варьируется. Имеющиеся данные указывают на большую амплитуду толерантности к эффектам морфина по сравнению с фентанилом (Emmett-Oglesby et al., 1988; Stevens, Yaksh, 1989; Sosnowski, Yaksh, 1990; Picker, Yarbrough, 1991; Paronis, Holtzman, 1992, 1994;


А              Б
Рис. 3.4. Влияние D-CPPene на развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина (А) и фентанила (Б) в тесте "отдергивания хвоста" (мыши линии BALB/c). Анальгетическую активность морфина и фентанила оценивали до (светлые столбики) и после (темные столбики) субхронического введения морфина и фентанила, соответственно. *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с исходным уровнем
Duttaroy, Yobum; 1995; Gerak, France, 1997; Walker et al., 1997). Можно предположить, что в основе количественных отличий между толерантностью к разным опиат - ным агонистам лежит бamp;льший или меньший вклад NMDA-рецепторов. Иными словами, при толерантности к морфину NMDA-зависимый компонент значительно больше, чем при толерантности к фентанилу. Хотя для проверки этой гипотезы необходимы дополнительные исследования с другими опиатными агонистами (про- поксифеном, меперидином, метадоном и др.), данные, представленные в последующих разделах, косвенно подтверждают это предположение.