В гл. 3-6 были предложены две универсальные модели, которые, на наш взгляд, адекватно объясняют эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на клеточном уровне и на уровне организма.
Данные литературы, а также результаты собственных экспериментальных исследований указывают на то, что на клеточном уровне повторные воздействия нейроактивных веществ (морфин, кокаин и др.) способствуют формированию гиперактивности NMDA-рецепторов, которая может проявляться толерантностью или сенситизацией к некоторым эффектам этих веществ (см. гл. 3.3), а также служить одной из основных причин развития зависимости (как физиологической, так и психологической; см. гл. 4.5 и 5.5).

5. Принципы поиска эффективных антагонистов NMDA-рецепторов              225

Гиперактивность NMDA-рецепторов запускает долговременные изменения в клеточном метаболизме, основывающиеся на регуляции уровней экспрессии различных клеточных медиаторов памяти. Следовательно, препятствуя этой гиперактивности, антагонисты NMDA-рецепторов способны предотвращать формирование долговременных адаптационных изменений.
На уровне организма эффекты антагонистов NMDA-рецепторов могут быть связаны с участием глутаматных рецепторов в функционировании структур мозга, ответственных за обеспечение появления новых видов поведения (см. гл. 6.3). Такая формулировка не очень удачна, так как ограничивает вероятный вклад глутаматных рецепторов в развитие патологических процессов, которые, согласно традиционным представлениям, не рассматриваются как поведенческие явления. Например, формирование и экспрессию ноцицептивных реакций обычно анализируют в контексте весьма четких нейроанатомических проекций и физиологических реакций. Однако не вызывает сомнений, что при более широком подходе к термину "поведение" ноци- цептивные реакции (отдергивание хвоста, облизывание лап и др.) могут быть предметом поведенческого анализа.
Предлагаемая модель формирования и проявления новых реакций (см. гл. 6.1) сводит к общему знаменателю на первый взгляд разнородные формы поведения, не касаясь принципиальных отличий различных мотивационных категорий, а также позволяет в рамках одной модели описывать эффекты первично- и вторично-под- крепляющих стимулов. В частности, можно прогнозировать, что экспериментальная модель, представленная в гл. 6.14, идеально подходит для фармакологического анализа антагонистов глутаматных рецепторов. Во-первых, длительная экспозиция стимулов, ранее ассоциированных с введением наркотиков, является типичным примером долговременной, низкоуровневой стимуляции глутаматергической передачи. Во-вторых, теоретическое объяснение эффектов длительного предъявления этих стимулов возможно лишь в рамках модифицированной теории "стимул-реакция", как предложено в гл. 6. В-третьих, такой подход полностью отвечает современным воззрениям на природу рецидивирования аддиктивного поведения и, возможно, при большем обобщении адекватен для анализа всего класса обсессивно-компульсивных расстройств.