В исследованиях, начатых в 1960-х гг., было выявлено, что лекарственная толерантность может быть одной из форм обучения и памяти (Cohen et al., 1965; Chen, 1968; Adams et al., 1969; Kayan et al., 1969; Carlton, Wolgin, 1971). Впоследствии в серии экспериментов, выполненных в лаборатории Зигела в 1970-80-х гг., был доказан комплексный характер толерантности к фармакологическим средствам и выделены ассоциативный и неассоциативный компоненты этого феномена (Siegel, 1975, 1977, 1988, 1989). Первые свидетельства в пользу выделения ассоциативной формы толерантности основывались на наблюдениях, что анальгетическая активность морфина снижается у животных, которым уже вводили морфин, и что эта толерантность более выражена при тестировании в обстановке (комнате), в которой выполняли повторные инъекции морфина (Siegel, 1975; и др.). Позднее было сделано несколько важных наблюдений, которые подтвердили и расширили полученные ранее сведения. В этой серии экспериментов акцент был сделан на воспроизведение основных явлений, характерных для классического (павловского) обусловливания.
Во-первых, предъявление обстановочных стимулов, ранее сочетавшихся с инъекциями морфина, само по себе постепенно вело к снижению толерантности (явление угашения). Во-вторых, неоднократное предъявление обстановочных стимулов до начала обусловливания с инъекциями морфина значительно замедляло выработку толерантности (внутреннее торможение). В-третьих, если предъявление обстановочных стимулов сочетали попеременно с инъекциями морфина и растворителя (плацебо), то, в полном соответствии с законом частичного подкрепления, развитие толерантности существенно тормозилось (Siegel, 1977). В-четвертых, уже в другой серии работ было выявлено внешнее торможение (посредством сильного нового экстероцептивного стимула) экспрессии толерантности к атаксическому и гипотермическому эффектам этанола (Siegel, Sdao-Jarvie, 1986; Siegel, Larson, 1996).
Условнорефлекторная теория лекарственной толерантности была исследована и на моделях, оценивающих развитие сенситизации (обратной толерантности; Kamat et al, 1974; Post et al., 1987) и перекрестной толерантности (Cappell el al., 1981; Pinel et al., 1989; Carter, Tiffany, 1996). Например, перекрестная толерантность к гипотермическим эффектам этанола и пентобарбитала была достоверно менее выражена тогда, когда тестирование проводили в обстановке, отличной от той, в которой производили повторные инъекции веществ (Cappell et al., 1981).
Возвращаясь к опиатной толерантности, обобщим, что повторное введение морфина приводит к развитию ассоциативных связей между фармакологическим воздействием и обстановочными стимулами, сопровождающими инъекции. Считается, что это ведет к постепенному развитию антагонистических (компенсаторных) изменений в ответ на предъявление стимулов, предшествовавших инъекции вещества. Подобное ожидание эффекта может ослаблять действие фармакологического средства.
Таким образом, анализ условнорефлекторной толерантности основан на наблюдениях, что условнорефлекторная реакция, запускаемая стимулами, ассоциированными с введением фармакологических средств, прямо противоположна по направлению непосредственным безусловнорефлекторным эффектам веществ (Зубков, Зилов, 1937; Митюшов, 1954; Korol et al., 1966; Obal, 1966; Siegel, 1972). В качестве примера обычно ссылаются наусловнорефлекторную гипералгезию, развивающуюся у животных в обстановке, в которой им неоднократно вводили морфин (Siegel, 1975).
Очевидно, что условнорефлекторная теория толерантности Зигела противоречит классической (павловской) теории обусловливания, правильность которой не вызывает сомнений у психологов (Mackintosh, 1974). С истинно павловских позиций следовало было бы ожидать, что предъявление условнорефлекторного стимула (например обстановки, ассоциированной с введением морфина) будет вызывать морфиноподобные эффекты (например анальгезию). Поэтому обращает на себя внимание тот факт, что гипералгезия, обусловленная введением морфина, наблюдается далеко не всегда (Paletta, Wagner, 1986; Miller et al., 1990; и др.). Сказанное подтверждает необходимость дальнейшего развития условнорефлекторной теории толерантности.