В отличие от экспериментальных методик, описанных выше, повышение спонтанной активности, обусловленное введением психоактивных веществ, не может служить для изучения вторично-подкрепляющих свойств наркотиков. Однако принцип анализа эффектов стимулов, ассоциированных с введением наркотиков, основывается на предположении, что эти эффекты должны быть идентичными или, по крайней мере, не должны качественно отличаться от безусловных эффектов исследуемых веществ. Активация локомоторной активности является характерным признаком действия большинства аддиктивных веществ, включая не только классические психостимулянты (кокаин, амфетамины), но и опиатные агонисты, этанол, никотин, кофеин в определенном диапазоне доз. Более того, мезолимбическая система занимает центральное место в механизмах этих стимулирующих эффектов (Di Chiara, 1995). Поэтому обусловливание спонтанной локомоторной активности позволяет адекватно оценивать психостимулирующие свойства аддиктивных веществ и рассматривается как важное дополнение к исследованию вторично-подкрепляющих свойств наркотиков.
Анализ участия NMDА-рецепторов в механизмах формирования и экспрессии условнорефлекторной локомоторной активности подтверждает общность механизмов для различных видов поведения, обусловленных введением наркотиков. Для выработки условнорефлекторной локомоторной активности в течение нескольких дней животным попеременно вводят исследуемое психоактивное вещество (кокаин, морфин) и его растворитель. После этих инъекций животных либо возвращают в "домашнюю" клетку (например после инъекций растворителя), либо помещают на некоторое время (1 ч) в экспериментальную камеру для автоматической регистрации локомоторной активности (например после инъекций кокаина). В каждой серии экспериментов для одной половины животных регистрационная камера ассоциирована с введениями кокаина, а для другой половины — с инъекциями растворителя. Во время тестирования обстановка, ассоциированная с действием кокаина, способствует проявлению большей активности. Как и для других методик, эффекты антагонистов NMD А-рецепторов оценивают либо при сочетанном введении их с наркотиком во время обусловливания, либо при однократном введении перед заключительным
тестированием. На рис. 5.18 показано влияние D-CPPene на выработку условнорефлекторной активности, обусловленной введением кокаина.
Угнетающее действие антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию условнорефлекторной активности, обусловленной кокаином, не менее очевидно (рис. 5.19— 5.211), хотя собственные локомоторные эффекты антагонистов могут значительно осложнять анализ результатов этих экспериментов. Глициновый антагонист АСЕА- 1021 в исследованном диапазоне доз не изменял спонтанную локомоторную активность, и его влияние на условнорефлекторную активность можно считать довольно избирательным (рис. 5.19).
Конкурентный антагонист D-CPPene и канальный блокатор мемантин даже в малых дозах подавляли условнорефлекторное растормаживание вертикальной активности (подъемы на задние лапы; рис. 5.20Б и 5.21 Б). Однако в отношении горизонтальной активности такое заключение сделать не удается, так как эти вещества в высоких дозах сами по себе усиливали локомоторную активность (рис. 5.20А и 5.21 А; темные столбики), что могло быть причиной отсутствия различий между активностью животных, подвергшихся "истинному" и "ложному" обусловливанию.
Сравнивая вторично-подкрепляющие эффекты наркотиков и условнорефлекторную локомоторную активность, обусловленную их введением, необходимо отметить, что в последнем случае вентральные отделы полосатого тела также могут быть мишенью действия антагонистов NMDA-рецепторов. Введение конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в эту область мозга снижает локомоторную активность, обусловленную введением морфина и амфетамина (рис. 5.22; Bespalov, Zvartau, 1996a).


А
Рис. 5.18. Влияние D-CPPene на выработку условнорефлекторной локомоторной активности, обусловленной введением кокаина (крысы линии Вистар). Во время обусловливания инъекции кокаина (30 мг/кг; светлые столбики) и его растворителя (заполненные столбики) сочетали с посадками в камеры регистрации активности. За 30 мин до обусловливания животным вводили D-CPPene (0,3-3 мг/кг) или его растворитель. Длительность теста — 60 мин. А. Горизонтальная активность. Б. Вертикальная активность. *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с группами животных, подвергшихся ложному обусловливанию (инъекции кокаина перед возвращением в домашние клетки; темные столбики)
600 г *


По сравнению с экспрессией выработка условнорефлекторной моторной активности более чувствительна к блокаде NMDA-рецепторов. Внутрижелудочковое введение конкурентного антагониста (+)-СРР блокирует развитие условнорефлекторной локомоторной активности в дозах, которые не влияют на экспрессию этого
Рис. 5.20. Влияние D-CPPene на активацию локомоторной активности, обусловленную введением кокаина (крысы линии Вистар). Во время обусловливания инъекции кокаина (30 МГ/KI; светлые столбики) и его растворителя (темные столбики) сочетали с посадками в камеры регистрации активности. За 30 мин до тестирования животным вводили D-CPPene (1-10 мг/кг) пли его растворитель. Длительность теста — 60 мин. А. Горизонтальная активность. Б. Вертикальная активность. *р lt; 0,05 (тест Тыоки), по сравнению с группами животных, подвергшихся ложному обусловливанию (инъекции кокаина перед возвращением в домашние клетки; темные столбики)



явления (Druhan, Wilent, 1998). Следует отметить, что такой же вывод может быть сделан и для условнорефлекторного предпочтения места, а также для ряда других эффектов, сопровождающих повторное введение психоактивных веществ (см., например, гл. 3.1.3.4).
Рис. 5.22. Влияние (±)-СРР на активацию локомоторной активности, обусловленную введением морфина или амфетамина (крысы линии Вистар) Во время обусловливания инъекции морфина (3 мг/кг), амфетамина (1,5 мг/кг) сочетали с посадками либо в камеры регистрации активности (ipynribi +М и +А), либо в "домашние" клетки (группы -М и -А) Контрольные группы животных (Р) получали инъекции физиологического раствора вместо морфина и амфетамина За 1 мин до тестирования животным вводили (±)-СРР (1 мкг с обеих сторон) или его растворитель в прилежащее ядро (А) или дорсальные отделы полосатого тела (Б) Длительность теста — 15 мин *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с группами животных, получавших растворитель вместо (±)-СРР (темные столбики)
В этом разделе сознательно не приводятся примеры действия канального блокатора дизоцилпина, который был использован в большинстве исследований (Cervo, Samanin, 1996). Во-первых, выше уже рассматривались примеры, свидетельствующие о нежелательности применения дизоцилпина при исследовании механизмов острых и долгосрочных эффектов кокаина. Во-вторых, дизоцилпин оказывает мощное стимулирующее действие на локомоторную активность, которое еще в большей степени, чем для мемантина и D-CPPene, способно затенить влияние дизоцилпина на экспрессию условнорефлекторной локомоторной активности.