Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование опиатной зависимости


Эксперименты, в которых исследовали влияние антагонистов NMDA-рецепторов на опиатную зависимость, можно разделить на две принципиально различные подгруппы: анализ формирования зависимости (многократное введение антагонистов) и качественная и количественная оценка экспрессии абстинентного синдрома (однократное введение антагонистов). На начальных этапах исследования влиянию антагонистов NMDA-рецепторов на формирование и экспрессию зависимости уделяли практически одинаковое внимание. Однако со временем ситуация изменилась, и за последние годы акцент в этих исследованиях сместился в сторону фармакологической коррекции экспрессии абстинентного синдрома (см. гл. 4.4).

Рис. 4.1. Влияние стимулов, ассоциированных с введением морфина, на дискриминативные стимульные свойства опиатного абстинентного синдрома (крысы линии Вистар). После формирования физической зависимости от морфина животных обучали различать инъекции на- локсона (0,1 мг/кг) и физиологического раствора. Обученные крысы выбирают отсек Y-образного лабиринта, который был ассоциирован инъекцией налоксона ("налоксоноподобная" реакция), в строгом соответствии с дозой налоксона, полученной перед тестом (темные кружки). Предъявление стимулов, ассоциированных с введением морфина, сдвигает кривую "доза-эффект" для налоксона вправо (светлые квадраты)
Данные, касающиеся формирования опиатной зависимости, можно суммировать следующим образом. Был исследован весьма ограниченный спектр веществ с NMDA-антагонистической активностью (в основном дизоцилпин). Во всех исследованиях получены положительные результаты, свидетельствовавшие о замедлении развития зависимости. Формирование зависимости оценивали путем введения опиатного антагониста (налоксон), который в контроле (растворитель вместо антагониста NMDA-рецепторов) преципитировал различные признаки синдрома отмены (прыжки, потягивания, отряхивания типа "мокрой собаки", стучание зубами, гипе- ралгезию, выброс норадреналина в гиппокампе; Marquis et al., 1991; Trujillo, Akil, 1991a; Fundytus, Coderre, 1994; Makimura et al, 1996; Manning etal., 1996; Gonzalez et al., 1997). Замедление развития зависимости обнаружено как при системном, так и при внутрижелудочковом введении антагонистов NMDA-рецепторов (Fundytus, Coderre, 1994). В отличие от экспериментов по изучению экспрессии опиатного абстинентного синдрома (см. ниже) антагонисты NMDA-рецепторов при сочетанном введении с морфином полностью предотвращают проявление абстинентного синдрома в ответ на введение налоксона. Иными словами, у животных, получавших морфин в комбинации с антагонистами NMDA-рецепторов, не наблюдается ни один из характерных признаков абстинентного синдрома (рис. 4.2).
активности (подъемы на задние лапы; В). Дизоцилпин (0,05-0,2 мг/кг) вводили через 10 мин после каждой инъекции морфина. *р lt; 0,05 (тест Тыоки), по сравнению с группой, получавшей растворитель (Р) вместо морфина
Одним из типичных проявлений опиатного абстинентного синдрома считается развитие гипералгетических состояний. Сочетанное введение морфина и антагонистов NMDA-рецепторов предупреждает и это проявление опиатной зависимости (рис. 4.3). Подобные результаты едва ли объясняются какими-либо острыми взаимодействиями между морфином и антагонистами NMDA-рецепторов в процессе совместного введения. По крайней мере для приводимого здесь примера имеется достаточно оснований утверждать, что дизоцилпин не ослабляет анальгетический потенциал морфина у крыс (см. гл. 2.6.3).
При исследовании эффектов хронического воздействия опиатов изменения болевого реагирования вызывают наибольший интерес. Однако явления опиатной толерантности и зависимости нельзя свести только к этим проявлениям. Помимо приведенного выше примера с классическими признаками опиатного абстинентного синдрома (Wei et al., 1973), рис. 4.3 позволяет проилюстрировать еще один важный аспект экспериментального исследования толерантности и зависимости.
Методы индукции толерантности различаются между собой способом введения опиатного агониста: дробно или посредством постоянной инфузии. Эти различия становятся очевидными только в том случае, если удается показать вклад зависимости, формирующейся при длительном воздействии опиатов, в проявление "кажущейся" толерантности. Как видно из рис. 4.4, после прекращения субхронического введения морфина частота оперантной реакции падает, а сочетанное введение с морфином антагониста NMDA-рецепторов предотвращает это снижение1 (Bespalov et al., 1999а). Оперантные методики считаются одними из наиболее чувствительных и адекватных для выявления малейших признаков лекарственной зависимости (Ford, Balster, 1976). Оперантная деятельность животных, зависимых от нейроактивных веществ, заметно нарушается, если в качестве подкрепления используют по- ложительно-подкрепляющие стимулы (например пищу).
Так же как и развитие толерантности (см. гл. 3.1.2), формирование зависимости должно ускоряться в условиях стимуляции NMDA-рецепторов. Гиперактивность NMDA-

Доза (мг/кг)
Рис. 4.3. Влияние дизоцилпина на формирование опиатной зависимости (беспородные крысы) После субхронического введения морфина в возрастающих дозах (10-100 мг/кг, 8 дней, 2 раза в день) инъекция налоксона (1 мг/кг) вызывала достоверное понижение болевых порогов (тест "горячая пластина"). Дизоцилпин (0,05-0,2 мг/кг) вводили через 10 мин после каждой инъекции морфина *р lt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с группой, получавшей растворитель (светлые столбики) вместо морфина (темные столбики)
1,5 г

Рис. 4.4. Влияние дизоцилпина на нарушение оперантной деятельности, вызываемое прекращением субхронического введения морфина (крысы линии Лонг-Эванс). Животные, обученные нажимать на педаль для получения пищи в стандартной камере Скиннера, получали в течение 14 дней 2 раза в день растворитель ("1"), дизоцилпин (0,1 мг/кг; "2"), морфин (20 мг/кг; "3") или комбинацию морфина и дизоцилпина ("4"). Данные представлены как частота нажатий на педаль до (темные столбики) и после (светлые столбики) периода повторного введения. * р lt; 0,05 (тест Тыоки), по сравнению с исходным уровнем
рецепторного комплекса путем введения агонистов еще не была исследована в отношении выработки зависимости. Использование альтернативного подхода, заключающегося в длительной блокаде NMDA-рецепторов и "ир"-регуляции рецепторного комплекса, пока что не дало убедительных результатов. С одной стороны, повторное введение кетамина или декстрометорфана значительно облегчало последующее развитие опиатной зависимости (Koyuncuoglu, Aricioglu, 1991). С другой стороны, эти результаты не удалось получить при использовании других низкоаффинных канальных блокаторов — мемантина и MRZ-2/579 (рис. 4.5'; Dravolina et al., 1999a), несмотря на то что в недавнем исследовании было доказано повышение аффинности NMDA-рецепторов в результате 2-недельного введения мемантина (Danysz, личное сообщение).
Хотя длительное введение канальных блокаторов действительно вызывает "ир"- регуляцию NMDA-рецепторного комплекса, возможно, что этих изменений не всегда достаточно для проявления на системном уровне (поведение), тогда как они с большей вероятностью обнаруживаются на клеточном уровне у животных в неонатальном периоде развития (Bell, Beglan, 1995), когда отмечается наивысшая концентрация отдельных субъединиц NMDA-рецепторов (см. гл. 1.4).
В целом, исходя из современных воззрений на принципы терапии наркоманий, перспективы применения антагонистов NMDA-рецепторов для замедления формирования зависимости весьма сомнительны. Тем не менее хотелось бы отметить следующее. Во-первых, замедление развития зависимости может оказаться очень кстати при использовании опиатных анальгетиков в клинике, так как сочетание последних с антагонистами NMDA-рецепторов усиливает опиатную анальгезию и замедляет развитие толерантности. Во-вторых, можно предположить, что антагонисты NMDA-рецепторов способны влиять на поддержание опиатной зависимости. В этих экспериментах животным с уже выработанной зависимостью от опиатов вводят в течение длительного периода времени морфин в сочетании с антагонистами NMDA-рецепторов. Абсти-
30 г
*

Рис. 4.5. Влияние длительного введения мемантина и MRZ-2/579 на последующее развитие опиатной зависимости (беспородные мыши). Мемантин (30 мг/кг), MRZ-2/579 (30 мг/кг) или их растворитель (Р) вводили в течение 14 дней (1 раз в день), после чего животные получали морфин (5 мг/кг, 8 дней, 1 раз в день; темные столбики) или физиологический раствор (светлые столбики). Данные представлены как средние значения (М -+ т) длительности вертикальной моторной активности (подъемы на задние лапы), выраженной в процентах к общей длительности теста "парного взаимодействия" (4 мин). Инъекция налоксона (0,1 мг/кг) не выявила достоверного понижения вертикальной активности, характерной для опиатного абстинентного синдрома, ни в одной из экспериментальных групп
нентные реакции анализируют как во время введения комбинации, так и при отмене морфина и антагонистов NMDA-рецепторов. Хотя единственная работа на эту тему показала малую эффективность введения антагонистов NMDA-рецепторов (Popik, Skolnick, 1996), возможно, что такой подход в лечении опиатной зависимости все же может в некоторых ситуациях оказаться полезным. Так, один из наиболее популярных за рубежом методов лечения опиатной зависимости основан на замещении наркотика (например героина) другими агонистами опиатных рецепторов (метадоном, LAAM).

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование опиатной зависимости »