Возможные причины патологической активности NMDA-рецепторного комплекса


Повышенная активность NMDA-рецепторного комплекса может быть следствием либо избыточной стимуляции NMDA-рецепторов, либо устойчивых изменений на рецепторном или пострецепторном уровне.
К избыточной стимуляции NMDA-рецепторов могут приводить: а) повышение прссинаптического высвобождения эндогенных агонистов (глутамата, аспартата);
б)              нарушение обратного захвата и/или деградации медиатора; в) введение экзогенных агонистов (например некоторых алиментарных ядов — домоевой кислоты, (3-N- оксалил-диаминопропионовой кислоты, |3-лметил-амино-1.-аланина, содержащихся в семенах некоторых растений, а также в морских моллюсках и вызывающих специфические нейродегенеративные расстройства; Plaitakis, Constantakakis, 1993);
г)              нарушение баланса эндогенных агонистов и антагонистов (например кинуренинов, см. гл. 1.6).
Изменения на рецепторном или пострецепторном уровне включают: а) повышение аффинности и/или внутренней активности агонистов и коагонистов; б) снижение аффинности эндогенных антагонистов. Повышение аффинности и/или внутренней активности агонистов и коагонистов происходит при:
  1. ослаблении механизмов отрицательной обратной связи (например Н+ и рН-чув- ствительность, см. гл. 1.3.1) и усилении механизмов положительной обратной связи (например изменения в каскаде арахидоновой кислоты, см. гл. 1.5.3);
  2. повышении концентрации эндогенных (и введении экзогенных) положительных модуляторов и снижении концентрации отрицательных модуляторов NMDA- рецепторного комплекса;
  3. длительном введении антагонистов (явление "up-регуляции", которое выявлено для большинства рецепторных систем, например для ц-опиатных рецепторов; см. также табл. 1.4).

Следует отдельно заметить, что важным источником регуляции кажущейся активности агонистов и коагонистов является десенситизация рецепторов (McBain, Mayer, 1994, с. 730). В настоящее время различают три формы десенситизации NMDA-рецепторов: а) Са2+- и глициннезависимая десенситизация, которая запускается связыванием агониста с глутаматным участком; б) десенситизация, опосредованная повышением внутриклеточной концентрации Са2+; в) глицинзависимая десенситизация.
Глицинзависимая десенситизация является одним из наиболее важных механизмов регуляции активности NMDA-рецепторного комплекса, так как глицин постоян-
но присутствует во внеклеточном пространстве (в отличие от глутамата, который высвобождается только при возбуждении глутаматергических проекций). С одной стороны, глицин повышает сродство глутамата к NMDA-рецепторам, а глутамат запускает процесс десенситизации, который сопровождается снижением аффинности глицинового участка (Parsons et al., 1993a). С другой стороны, глицин ограничивает десенситизацию и тем самым усиливает эффекты стимуляции NMDA-рецепторов (Chen etal., 1997).
Не вызывает сомнения то, что фармакологическая коррекция активности NMDA- рецепторного комплекса может быть направлена на любое из перечисленных звеньев. Однако, несмотря на огромное число работ в области фармакологии NMDA- рецепторного комплекса, возможен качественный анализ только тех данных, которые получены с помощью специфических лигандов связывающих участков NMDA-рецепторного комплекса. Во-первых, существует большое количество веществ, избирательно взаимодействующих с глутаматным, глициновым, канальным и полиаминовым участками. Во-вторых, многие из этих веществ проявляют биологическую активность при системном введении, что позволяет проводить анализ активности NMDA-рецепторного комплекса in vivo и, следовательно, облегчает понимание клинической значимости результатов. Характерным примером могут служить вещества, тормозящие пресинаптическое высвобождение глутамата (ламотриджин, рилузол, фосфенитоин), обладающие терапевтически значимой активностью, но механизм действия которых не ограничивается глутаматергической системой и, возможно, основывается также на блокаде потенциалчувствительных Na+- и К+-каналов (напримерNarahashi etal., 1997; Palmer, Hutchison, 1997).
Поэтому в последующих главах основное внимание будет уделено именно веществам с выраженной системной активностью, избирательно влияющим на отдельные компоненты NMDA-рецепторного комплекса. Речь пойдет прежде всего о веществах, оказывающих тормозные влияния, так как перспективы использования веществ, позитивно модулирующих NMDA-рецепторный комплекс, весьма сомнительны из-за выраженной нейротоксичности и способности вызывать судороги. Концепция применения положительных модуляторов для улучшения когнитивных функций (например так называемые АМРАкины) не вызывает прежнего оптимизма (Brorson et al., 1995; Lynch, 1998), хотя роль глутамата в механизмах памяти и обучения не оставляет сомнений. 

Источник: Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000

А так же в разделе «Возможные причины патологической активности NMDA-рецепторного комплекса »