Главный вывод, который можно сделать из вышеописанных исследований, заключается в том, что различные классы антагонистов NMDA-рецепторов обладают неодинаковым психотомиметическим и аддиктивным потенциалом. Не вызывает сомнения, что глициновые и полиаминовые антагонисты, а также низкоаффинные канальные блокаторы (в терапевтически разумных дозировках) абсолютно безопасны в этом отношении. Конкурентные антагонисты не имеют аддиктивного потенциала, однако в предварительных клинических испытаниях все-таки получены данные, указывающие на возможность проявления фенциклидиноподобных психотических реакций (например для D-CPPene — Herrling et al, 1997). Как и для высокоаффинных канальных блокаторов, для конкурентных антагонистов наличие фенциклидиноподобных эффектов не означает, что вещества этого класса не имеют перспектив клинического применения.
Во-первых, как уже отмечалось (см. гл. 1.8.1), в ближайшее время возможно появление новых конкурентных антагонистов, избирательно взаимодействующих с подтипами NMDA-рецепторов. Можно предполагать, что такая избирательность приведет к снижению риска развития фенциклидиноподобных эффектов. Интересно, что после введения конкурентного антагониста CGS-19755 (селфотел) не было замечено никаких психотических реакций (Schmutz et al., 1997).
Во-вторых, психостимулирующее действие фенциклидиноподобных канальных блокаторов может быть ослаблено сочетанным введением средств, модулирующих серотониновые рецепторы 2А-подтипа (Gleason, Shannon, 1997), а4- (Mathe et al., 1996; Bakshi and Geyer, 1999) и аз-адренорецепторы (Jevtovic-Todorovic et al., 19986), D,- и/или О2-дофаминовые рецепторы (Lapin, Rogawski, 1995). Такое сочетанное введение, скорее всего, не ослабит терапевтически полезные эффекты антагонистов NMDA-рецепторов (Jevtovic-Todorovic et al., 19986). Интересно, что как и для фенциклидина, психотические реакции, возникающие при введении D-CPPene, эффективно купируются нейролептиками (Herrling et al., 1997). Не следует также забывать, что при использовании кетамина в анестезиологической практике часто возникает необходимость в введении диазепама для купирования психомоторного возбуждения. Иными словами, при однократном остром введении конкурентных антагонистов вызываемые ими фенциклидиноподобные эффекты, скорее всего, не создадут серьезных проблем.
Однако поскольку основные надежды на применение антагонистов NMDA- рецепторов связаны как раз с длительным, повторным введением этих веществ, перспектива сочетанного использования их с нейролептиками (даже атипичными) вряд ли выглядит обнадеживающей. Поиск веществ для контроля фенциклидиноподобных эффектов антагонистов NMDA-рецепторов следует вести среди других классов фармакологических средств. Можно выделить три основных принципа, которыми надо руководствоваться при таком поиске. Во-первых, поиск следует вести среди средств из хорошо изученной фармакологической группы, возможность клинического применения которых не вызывает сомнений. Во-вторых, искомые средства не должны ограничивать или ухудшать клинически полезные свойства антагонистов NMDA-рецепторов. И в-третьих, необходимы экспериментальные данные, указыва-
ющие на то, что эти средства могут противодействовать нежелательным эффектам антагонистов NMDA-рецепторов.
Примером такого поиска могут служить эксперименты, оценивавшие влияние блокаторов медленных потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (нимоди- пин, верапамил, флунаризин) на эффекты дизоцилпина. Кальциевые блокаторы, безусловно, удовлетворяют двум первым условиям. Так же, как и антагонисты NMDA-рецепторов, кальциевые блокаторы эффективны при ишемиях головного мозга, нейродегенеративных заболеваниях, кроме того, они замедляют развитие толерантности и зависимости при длительном введении этанола, психостимулянтов, опиатов, нейролептиков (Nuglisch et al, 1991; Pucilowski, 1992; Fritze, Walden, 1995).
Что касается третьего условия, известно, что блокаторы медленных кальциевых каналов снижают аддиктивный потенциал различных наркотиков (Kuzmin et al., 1994; Martelotta et al., 1994; Little, 1995; см., однако, Schindler et al., 1995). Кроме того, поскольку фенциклидин и ряд других антагонистов NMDA-рецепторов обладают выраженной психотомиметической активностью, не следует забывать, что кальциевым блокаторам приписывают антипсихотическую активность (Popoli et al., 1992, Pucilowski, 1992).
В эксперименте отрицательные фенциклидиноподобные свойства антагонистов NMDA-рецепторов удобнее всего изучать с помощью набора методик, который может включать; а) измерение стимулированной локомоторной активности, отражающей неспецифйческие психостимулирующие влияния; б) анализ сенситизации к локомоторной стимуляции, вызываемой антагонистом, характерной практически для всех наркотиков; в) изучение дискриминативных свойств антагониста как наиболее адекватный метод анализа субъективных эффектов; г) оценка реакций внутривенного самовведения и/или электрической самостимуляции мозга как наиболее типичных методик, используемых для подтверждения наличия у психоактивных веществ аддиктивного потенциала.
Как видно на рис. 2.12, нимодипин ослабляет дискриминативные стимульные свойства дизоцилпина, хотя этот эффект слишком мал, чтобы делать какие-либо выводы. В то же время сочетанное введение нимодипина с дизоцилпином практически полностью подавляет развитие сенситизации к локомоторному стимулирующему действию дизоцилпина1 (Sukhotina et al., 1999).