Средства, устраняющие депрессивные состояния, называются антидепрессантами. Их основной эффект — тимолептический, т.е. улучшение настроения, подавленного в результате заболевания. Обладая антидепрессивным психотропным компонентом, они дей- , ствуют и на психотические депрессии, в том числе при шизофрении. По клинической значимости антидепрессанты не уступают нейролептикам. Более того, они широко применяются в комбинации с ними при лечении смежных состояний, сопровождающихся наряду с продуктивной симптоматикой депрессивным фоном настроения. Спектр клинической активности некоторых антидепрессантов (селективных блокаторов нейронального захвата серотонина) включает в себя не только антидепрессивный, но и противо- тревожный компонент.
Кроме тимолептического разные антидепрессанты обладают седативным или психостимулирующим эффектом. Например, мелип- рамин (имипрамин) благодаря слабовыраженному седативному эф- 116
фекту, а в некоторых случаях и психостимулирующему влиянию на ЦНС назначают больным с преобладанием чувства тоски, моторной и интеллектуальной заторможенности, при эндогенной, реактивной, алкогольной депрессиях. В некоторых ситуациях психостимулирующий эффект имипрамина может сопровождаться повышенной возбужденностью, эйфоричностью, бессонницей. У амитриптилина и азафена наряду с антидепрессивной активностью выражены седативные свойства, психостимулирующий эффект отсутствует. Эти препараты назначают больным с тревожно-депрессивными состояниями, сопровождающимися возбуждением, двигательной расторможенностью.
Механизмы действия. Антидепрессанты представлены тремя основными группами, имеющими различный механизм тимолептическо- го действия:

• вещества, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО):

• неизбирательного действия (ингибиторы МАОа и МАОв) — ниаламид, инказан, бефол;
• избирательного действия (ингибиторы МАОд) — мокло- бемид;

• вещества, потенцирующие действие моноаминов:

• трициклические антидепрессанты — имизин (имипрамин, мелипрамин), амитриптилин, азафен, кломипрамин;
• селективные блокаторы обратного захвата серотонина — ци- талопрам, флуоксетин, флуоксамин, сертралин, пароксетин;
• селективные блокаторы нейронального захвата норадреналина — мапротилин;

• «атипичные» антидепрессанты, оказывающие избирательное

действие на различные компоненты нейрохимических систем
мозга, — миртазапин, миансерин.
Тимолептический эффект ингибиторов МАО возникает благодаря блокаде МАО—фермента, инактивирующего моноамины. Так как МАО находится в пресинаптической терминали (на внешней стороне мембран митохондрий), ее ингибиторы сначала увеличивают концентрацию моноаминов в аксоплазме, а затем и в везикулах. Накопление медиатора в везикулах способствует его высвобождению в синаптическую щель, в аксоплазме — угнетению нейронального захвата. В результате благодаря ингибиторам МАО увеличивается концентрация моноаминов в синаптической щели.
Ингибиторы МАО — активные антагонисты резерпина, понижающего содержание норадреналина в тканях, в частности в мозге. Поэто-
му они оказывают противоположное резерпину действие на ЦНС: эффективно устраняют ее угнетение, вызываемое резерпином.
Ингибиторы МАО первого поколения (ипразид и ниаламид) необратимо блокируют внутриклеточную МАОа и МАОв, участвующие в обмене норадреналина, серотонина и дофамина. Ингибиторы МАО второго поколения (тетриндол, пирлиндол, маклобемид) относятся к обратимым, к тому же избирательно блокируют МАОд, контролирующую метаболизм серотонина и норадреналина, не влияя на дофамин.
Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами. Они способны вызывать возбуждение, эйфорию, бессонницу.
На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект (повышение артериального давления) адреномиметиков непрямого действия (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых йродуктах (например, в сыре присутствует существенное количество тирамина). В норме тирамин метаболизиру- ется МАО в стенке кишечника и в печени. На фоне действия ингибиторов МАО его концентрация в крови значительно увеличивается, в итоге он захватывается транспортерами моноаминов в серотонинер- гические и норадренергические нейроны. Как и фенамин, тирамин нарушает депонирование медиатора в везикулах, что приводит к увеличению концентрации моноаминов (в частности, норадреналина) в адренергических окончаниях, однако они не инактивируются МАО (в результате ее ингибирования). Медиатор накапливается в аксоплазме (в частности, в варикозных утолщениях симпатической нервной системы), а также экспортируется в синаптическую щель мембранными транспортерами. Даже незначительная активация симпатической нервной системы может привести к гипертензивному кризу или инсульту.
Трициклические антидепрессанты (вторичные или третичные амины дибензазепинового ядра) блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптические нервные окончания, увеличивая этим их концентрацию в синаптической щели. Считалось, что вторичные амины (дезипрамин) блокируют преимущественно обратный захват норадреналина, а третичные (мелипрамин, амит- риптилин) — серотонина. Однако исследования показали, что третичные амины в большей степени тормозят нейрональный захват норадреналина, чем серотонина, так как быстро метаболизируются во вторичные амины (имипрамин в дезипрамин; амитриптилин в нортриптилин). Исключение составляет кломипрамин, обладающий способностью в 5 раз эффективнее блокировать нейрональный захват серотонина, чем норадреналина.
Длительная блокада обратного захвата нейромедиаторов приводит к компенсаторному снижению чувствительности соответствующих рецепторов, что усиливает тимолептический эффект (см. п. 12.3). Поэтому тимолептическое действие препаратов развивается довольно медленно — через 5-10 дней от начала лечения.
Основной недостаток трициклических антидепрессантов — неблагоприятные побочные эффекты, как результат высокой аффинности антидепрессантов к гистаминовым (Н(-) рецепторам, всем подтипам мускариновых холинорецепторов и к а,-адренорецепторам: седация (в результате антагонизма с Hj-рецепторами); атропиноподобные эффекты — сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия (антагонизм с М-холинорецепторами); ортостатическая гипотензия и головокружение (антагонизм с оц-адренорецепторами).
Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин) и норадреналина (мапротилин) не относятся к антагонистам Н^, М- и а,-рецепторов. Их эффективность при лечении депрессий не выше, чем у трициклических антидепрессантов, однако побочные эффекты (тошнота, возбуждение, сексуальные дисфункции) не опасны для жизни. Все селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина обладают противотревожным действием и используются при лечении тревожных состояний (об- сессивно-компульсивных расстройств, панических расстройств, социальных фобий). Тразодон — слабый ингибитор обратного захвата серотонина, проявляет аффинность к 5НТ1Д-, оц- и Н,-рецепторам. Он также антагонист 5НТ2Д/2С- и а2-адренорецепторов, что повышает его антидепрессивную активность.
К группе «атипичных» антидепрессантов относится миансерин, антагонист а2-адренорецепторов. Его тимолептический эффект связывают с усилением высвобождения норадреналина в синаптическую щель в результате блокады ауторецепторов на телах и в терминалах норадренергических нейронов. Другой «атипичный» антидепрессант миртазапин — аналог миансерина, но с менее выраженными побочными эффектами.
Влияние антидепрессантов на психофизиологические характеристики человека. Антидепрессанты со стимулирующим эффектом, усиливающие возбудительный процесс, и антидепрессанты с седативным эффектом, усиливающие процесс внутреннего торможения, оказывают дифференцированное влияние на память, внимание и время реакции. Антидепрессанты, активирующие деятельность ЦНС, как правило, улучшают характеристики времени реакции и внимания.
В то время как в экспериментах у здоровых испытуемых однократный прием амитриптилина, обладающего выраженным седативным эффектом, негативно сказывался на характеристиках зрительно-моторной координации. Кроме того, амитриптилин ухудшал показатели кратковременной памяти, в основе чего, как полагают, лежит его анти- холинергическое действие. Этот антидепрессант не способен повышать помехоустойчивость в деятельности оператора. Однако трициклические антидепрессанты с седативным эффектом позитивно влияют на психофизиологическое состояние больных неврозами, в том числе и в постстрессовом периоде, что объясняется их способностью регулировать динамику процесса внутреннего торможения.