Антихолинэстеразные вещества


Ацетилхолин может служить медиатором нервных импульсов только благодаря тому, что, исполняя свою функцию передатчика, он быстро разрушается. Гидролиз ацетилхолина на спирт холин и уксусную кислоту происходит с молниеносной быстротой под влиянием специфического фермента — ацетилхолинэстера- зы. Особенно богаты ею концевые пластинки нервно-мышечных синапсов. Группа веществ, инактивирующих фермент ацетилхо- линэстеразу, называется антихолинэстеразными веществами. В результате их действия в синаптической щели накапливается ацетилхолин, что способствует развитию холиномиметического эффекта. Антихолинэстеразные вещества относят к группе непрямых холиномиметиков, так как прямые холиномиметики имитируют действие ацетилхолина, взаимодействуя с холиноре- цепторами. Отдельные препараты (прозерин) оказывают и некоторое прямое холиномиметическое действие.
Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные вещества в целом усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. Однако их влияние распространяется, прежде всего, на периферические М-холинорецепторы. Поэтому первые симптомы их действия в основном совпадают с влиянием М-холиномиметиков и проявляются следующим образом: сужение зрачков, слюноотделение, сужение бронхов, усиление перистальтики гладкомышечных органов, переходящее в спазм, замедление ритма сердца, сменяемое тахикардией, понижение артериального давления и затем его повышение. Повышение артериального давления и тахикардия объясняются тем, что под влиянием антихолинэстеразных веществ ацетилхолин накапливается не только в области М-холинорецепторов, но и в области Н-холинорецепторов, в частности в холинергических синапсах симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Вследствие этого усиливаются симпатические влияния на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, возбуждаются симпатические нервы сердца и повышается содержание адреналина в крови.
Антихолинэстеразные вещества в малых дозах облегчают передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах; в больших — вызывают мышечные подергивания, а затем блокаду проведения нервных импульсов по типу действия деполяризующих курареподобных веществ.
В малых дозах антихолинэстеразные вещества стимулируют ЦНС (возникает десинхронизация электроэнцефалограммы, уменьшается время рефлекторных реакций).
При токсических дозах антихолинэстеразных веществ вследствие глубокого угнетения ацетилхолинэстеразы в синапсах накапливается такое количество ацетилхолина, что происходит самоотравление организма собственными медиаторами. Наиболее грозными симптомами его служат спазм бронхов и остановка дыхания в результате паралича дыхательной мускулатуры, а при отравлении веществами с преобладанием центрального действия - судороги с последующим параличом.
К антихолинэстеразным препаратам, имеющим ярко выраженный центральный эффект, относят физостигмин (эзерин) - алкалоид калабарских бобов, семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Калабарские («судилищные») бобы применялись туземцами для так называемого «суда божьего». Обвиняемому давали токсическое количество этих бобов, и, если отравление заканчивалось смертью, это считалось божьим указанием на его виновность, выздоровление — оправданием.
Из антихолинэстеразных веществ в медицине широко применяется прозерин (неостегмин). Он значительно хуже, чем физостигмин, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает более слабое центральное действие, но зато вызывает более сильный эффект в области периферических холинергических синапсов.
Из естественных алкалоидов, обладающих антихолинэстеразным действием, внимания заслуживает галантамин (нивалин) - алкалоид, содержащийся в клубнях подснежника (Galanthus). По фармакологическим свойствам он близок к физостигмину. Он также легко проникает через гематоэнцефалический барьер, однако при системном введении менее токсичен. Для галантамина характерны относительно медленное развитие антикураревого эффекта и его большая продолжительность.
Физостигмин, прозерин и галантамин обладают обратимым действием. Даже при самом сильном отравлении через несколько часов явления отравления исчезают после освобождения организма от яда.
К антихолинэстеразным веществам, обладающим значительно более длительным, практически необратимым действием, относятся фосфорорганические ингибиторы холинэстераз: табун, зарин, зо- ман и другие нервно-паралитические яды, а также инсектициды (хлорофос, карбофос). При необратимом ингибировании холинэстеразы этими веществами накопление ацетилхолина приводит к безудержному возбуждению М- и Н-холинореактивных систем. При отравлении фосфорорганическими веществами вместе с симптомами возбуждения периферических холинорецепторов - сужением зрачков, спазмом бронхов и кишечника - на первый план выступают цент-
пальные явления - потеря сознания и судороги с последующим параличом. Смерть наступает от остановки дыхания вследствие паралича дыхательной мускулатуры.
Контрольные вопросы
1 Как медиатор ацетилхолин осуществляет синаптическую передачу в холинергических синапсах?
  1. Каковы эффекты возбуждения периферических М- и Н-холинорецеп-
  1. Какие вещества относятся к холиномиметикам? Каково их применение?
  2. Какие вещества относятся к холинолитикам? Когда они применяются? 5. Каковы особенности воздействия антихолинэстеразных веществ на синаптическую передачу?

Источник: Белова Е. И., «Основы нейрофармакологии» 2006

А так же в разделе «Антихолинэстеразные вещества »