Холиномиметические вещества


В зависимости от способности проникать через гематоэнцефалический барьер холинореактивные вещества могут оказывать центральное или преимущественно периферическое действие. В соответствии с воздействием на мускарино- и никотиночувствительные синапсы холинореактивные вещества делятся на М-холиномиметики или М-холинолитики и Н-холиномимети- ки или Н-холинолитики, хотя это деление часто бывает условным, так как во многих случаях фармакологические вещества могут возбуждать или блокировать оба вида рецепторов. М-холиномиметики. К М-холиномиметикам относятся ацетил- холин и карбахолин. Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н-холинорецепторы. Эффекты возбуждения этих рецепторов ацетилхолином аналогичны тем, которые наблюдаются при раздражении соответствующих парасимпатических нервов, так как стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его М-холиномиметическим действием. Н-холиноми- метический эффект легко проявляется при блокаде М-холинорецеп- торов (например, атропином). При внутривенном введении ацетилхолин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому его центральные эффекты в этом случае слабо выражены. При непосредственном воздействии на многие структуры головного мозга ацетилхолин вызывает изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ), различные поведенческие и вегетативные реакции.
Карбахолин оказывает сходное с ацетилхолином по характеру, но несколько более слабое возбуждающее действие на М-холинорецеп- торы. В отличие от ацетилхолина карбахолин не разрушается аце- тилхолинэстеразой, и поэтому действие его на организм гораздо продолжительнее.
К избирательным М-холиномиметикам, стимулирующим только М-холинорецепторы, относятся растительные алкалоиды: мускарин, пилокарпин и ареколин, а также синтетический М-холиномиметик прямого действия ацеклидин. Мускарин имеет лишь токсикологическое значение и применяется только в экспериментах. Ареколин — алкалоид, содержащийся в плодах ореховой пальмы. Это неполярное соединение, легко проникающее через гематоэнцефалический барьер, обладает центральным действием, что проявляется гиперкинезом и судорогами. Центральный эффект мускарина выражен слабее, так как он хуже, чем ареколин, преодолевает гематоэнцефалический барьер.
ношении сердца. Возникает тахикардия, так как уменьшается влияние блуждающего нерва на сердце, и на этом фоне преобладает тонус симпатической иннервации.
К важнейшим свойствам атропина относят подавление секреции желез — бронхиальных, потовых, слюнных, других желез желудочно-кишечного тракта.
При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением периферических холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Центральное действие атропина при отравлении проявляется двигательным и речевым возбуждением, нарушениями памяти и ориентации, отмечаются галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.
Скополамин — алкалоид, содержащийся вместе с атропином в красавке, белене, дурмане. Подобно атропину он блокирует периферические М-холинорецепторы. Скополамин вызывает и центральные холинолитические эффекты, оказывая на ЦНС тормозящее влияние, в частности, снижает двигательную активность.
Платифиллин — алкалоид, содержащийся в крестовнике широколистном. По М-холинолитическим свойствам уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое спазмолитическое действие. Угнетает сосудодвигательный центр.
Основным показателем к применению М-холинолитиков служат спазмы гладкомышечных органов — желудка, кишечника, желчных путей, уменьшение желудочной секреции. Для этого применяется как сам атропин, так и растения, его содержащие (красавка), а также синтетические избирательные М-холинолитики. В качестве успокаивающих средств — транквилизаторов — используются центральные М-холинолитики амизил и метамизил.
Спазмолитин обладает и М- и Н-холинолитическим действием, цричем его Н-холинолитическое действие более выражено, чем М-холинолитическое. Он снимает спазм гладкой мускулатуры, а также проявляет местноанестезирующий эффект, который не уступает по силе новокаину.
Н-холинолитические средства делятся на две группы: ганглио- блокаторы (ганглиолитики), блокирующие ганглионарные Н-холи- норецепторы, холинорецепторы мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков, а также периферические миорелаксанты, блокирующие передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах.
Ганглиоблокаторы. В соответствии с химическим строением ган- глиоблокирующие средства представлены двумя основными группами: третичные амины (пирилен) и бисчетвертичные аммонийные
соединения (бензогексоний и пентамин). Последние являются более мощными ганглиолитиками.
Обладающие блокирующим действием на ганглии симпатических сосудосуживающих нервов ганглиоблокаторы нашли широкое применение в качестве средств, понижающих артериальное давление (в результате расширения артериол, венул и прекапилляров, гладкая мускулатура которых находится под постоянным тоническим влиянием симпатических нервов) и улучшающих микроциркуляцию в тканях. Ганглиоблокаторы увеличивают депонирование крови в венах, что уменьшает ее возврат к сердцу и улучшает условия его работы, особенно при острой сердечной недостаточности. Кроме того, понижение артериального давления облегчает выбрасывание крови из сердца в артериальное русло.
Блокада парасимпатических ганглиев приводит к уменьшению секреции желудочного сока, снижению моторики кишечника и желудка. Поэтому ганглиоблокаторы успешно применяются при язвенной болезни желудка. Их благоприятный эффект объясняется не только сокращением моторики и секреции желудка, а также блокадой симпатических импульсов, чрезмерный поток которых вызывает дистрофию стенки желудка, что приводит к развитию язвенной болезни. Деструктивные поражения органов, вызываемые чрезмерными раздражениями нервной системы, называются нейрогенными дистрофиями.
Ганглиоблокаторы снижают влияние блуждающего нерва на тонус гладкой мускулатуры бронхов и секрецию бронхиальных желез и используются при лечении хронического бронхита, для профилактики приступов бронхиальной астмы.
Периферические миорелаксанты. Эти вещества блокируют Н-хо- линорецепторы поперечно-полосатой мускулатуры, вызывая ее расслабление. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества такой группы называют курареподобными средствами. Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке, и содержит значительное число алкалоидов, один из основных — d-тубокурарин.
Большинство курареподобных веществ плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому не влияют на центральные синапсы. Курарщтодобные вещества угнетают нервно-мышечную передачу, однако механизм их действия имеет некоторые различия. Исходя из этого миорелаксанты делятся на две основные группы:
  1. Деполяризующие средства (дитилин). Перед блокадой нервно-мышечных синапсов он возбуждает холинорецепторы, что

проявляется во вздрагивании мышц. Дитилин вызывает длительную деполяризацию постсинаптической мембраны, в результате за первоначальным возбуждением следует десеси- тизация холинорецепторов к медиатору ацетилхолину, т.е. синапс блокируется. Блокада, вызванная деполяризаторами, углубляется как ацетилхолином, так и антихолинэстеразны- ми веществами.
  1. Антидеполяризующие препараты (d-тубокурарин) вызывают блокаду синапсов без предварительной деполяризации постсинаптической мембраны. В результате Н-холинорецеп- торы лишаются способности реагировать на обычные концентрации ацетилхолина. Это вызывает расслабление мышц без предварительного возбуждения. Блокирующее действие антидеполяризаторов может быть снято большими концентрациями ацетилхолина, а также антихолинэстеразными веществами, вызывающими накопление медиатора.

К антидеполяризующим миорелаксантам, применяемым в медицине, относят панкуроний и пипекуроний.
Курареподобные вещества расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию этих веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Периферические миорелаксанты находят широкое применение в современной анестезиологии. К ним прибегают для получения полного расслабления мускулатуры при обширных полостных операциях, особенно на грудной клетке. Обычно используют дозы, вызывающие прекращение дыхания, и переходят на искусственное дыхание. Чтобы обездвижить больного на долгое время, применяют преимущественно антидеполяризующие миорелаксанты, действие которых при желании может быть прекращено с помощью антихо- линэстеразных веществ. Для интубации прибегают к краткодействующим миорелаксантам, в частности к дитилину.
Помимо этого миорелаксанты применяются для снятия судорог, причем в дозах, вызывающих полное расслабление скелетной мускулатуры, но еще не парализующих диафрагму. Однако при таком назначении миорелаксантов необходимо иметь наготове аппаратуру для искусственного дыхания на случай прекращения самостоятельного дыхания. 

Источник: Белова Е. И., «Основы нейрофармакологии» 2006

А так же в разделе «Холиномиметические вещества »