ГЛАВА 10 ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ПАНДЕМИИ ГРИППА А(H1N1)pdm09 2009-2010 гг.
Грипп оказался гораздо более сложной и многогранной проблемой, чем все или, по крайней мере, большинство из известных острых и наиболее распространенных заболеваний человека инфекционной природы. Гриппозная инфекция отличается от практически любых других вирусных инфекций рядом особенностей, которые делают ее поистине уникальной. Поэтому на ее примере некоторые закономерности эпидемиологии гриппа мы попытались интерпретировать с позиции тех теоретических положений, которые представлены в предыдущих главах.
В 2009-2010 гг. в мире сложилась особенная эпидемиологическая ситуация по гриппу, обусловленная тем, что населению планеты одновременно угрожали циркулирующие штаммы так называемого «сезонного» гриппа А(Н1N1), А(Н3N2) и В, впервые выявленного в 2009 г. вируса А/Калифорния/07/2009(H1N1,) или как его сейчас обозначают - A(H1N1)pdm09, и при этом оставалась реальной угроза распространения птичьего гриппа А(Н5N1) и А(Н7N7), осложнившего эпидемическую обстановку на нашей планете в конце прошлого века. Следует заметить, что до 1977 г., года последней в XX в. пандемии гриппа, населению угрожал только какой-нибудь один серотип вируса гриппа А. Однако после него ситуация по неизвестным причинам кардинально изменилась, и в человеческой популяции стали одновременно циркулировать как разные серотипы вируса гриппа А (Н1N1 и Н3N3), так и грипп В.
Вновь формирующиеся дрейфовые варианты вирусов перестали вытеснять ранее циркулирующие [1, 2]. При этом стал существенно изменяться и механизм развития эпидемий гриппа: из преимущественно экзогенного, т.е. обусловленного заносом вновь сформированных штаммов (дрейфовых или шифтовых) этой инфекции в нашу страну, произошел сдвиг в пользу преобладания
209
эндогенного характера распространения гриппа [1, 3]. К сожалению, авторы не поясняют, что они имеют в виду под эндогенным механизмом. Как мы полагаем, такое развитие эпидемий возможно только вследствие длительной персистенции вируса гриппа (которая признается не всеми исследователями) и последующей ее трансформации в манифестную форму под влиянием факторов, влияющих на иммунный статус человека (см. гл. 4). На такую возможность развития эпидемий гриппа указывал еще К. Эндрюс [4] - один из первооткрывателей вируса гриппа А.
По мнению В.Д. Белякова с соавт. [5], в механизме формирования персистенции вируса гриппа А можно выделить следующие фазы: 1) переход к персистенции; 2) стабилизацию персистенции; 3) реактивацию возбудителя и 4) прогрессирующее совершенствование способности к продуктивной инфекции (выход из персистенции). Окончательный выход происходит при активации пассажа вируса на неиммунном коллективе. Такое развитие событий предполагает возможность независимого формирования очагов гриппа А с новой антигенной разновидностью [6]. При этом существенно изменились и другие основные характеристики эпидемий гриппа: они стали начинаться в городах, не типичных для ранее возникавших эпидемий; снизилась частота напряженных эпидемий гриппа с нарастанием активности прочих респираторных вирусов; эпидемии распространялись в мире и нашей стране значительно медленнее и стали носить фрагментарный характер; постепенно увеличивалось число городов, не вовлекаемых в эпидемию; снизилась активность эпидемического процесса (ЭП) в городах мегаполисах; сложилась регрессирующая тенденция смертности и летальности; в основном поражался детский контингент; чаще стал подключаться к эпидемическим событиям вирус гриппа В [1-3, 7, 8].
На этом основании Ю.Г. Иванников с соавт. [1] пришли к заключению о возможности постепенного прекращения эпидемий гриппа, вызванных вирусом А, и все большей активизации на этом фоне вируса В. Кроме того, казалось бы подтверждалась гипотеза об ограниченности возможных вариантов вируса гриппа А, способных вызывать пандемию, ибо сложившееся до 1977 г. строгое чередование циклов, связанных с новыми или существенно обнов-
ленными серотипами вирусами гриппа А, было нарушено повторной интродукцией в популяцию старого варианта - А(Н1N1).
Тем не менее последнее десятилетие предпандемического периода проходило на фоне оживленных дискуссий как о перспективах появления нового пандемического вируса гриппа А, так и о возможных механизмах формирования его шифтового варианта [9, 10]. В частности, появление в конце XX в. заболеваний человека, вызванных вирусом птичьего гриппа А(Н5N1), способствовало активизации мнений о вероятности проникновения этого вируса в человеческую популяцию в результате генной мутации или возникновения реассортантов вирусов гриппа человека и птиц [9,11]. При этом не исключалось, что реассортация возможна в организме свиньи [12].
В то же время другие авторы считали более вероятным возвращение в популяцию ранее циркулировавшего штамма гриппа А(Н2N2), или же резкое повышение вирулентности (в результате мутации) ныне циркулирующих штаммов вируса гриппа человека А(H1N1) или А(Н3N2) [9-11]. А.Б. Белов и П.И. Огарков [9] по этому поводу писали: «...Вероятно, окончательную точку в споре поставит сама пандемия, если она вообще когда-нибудь будет.» Поэтому появление в марте 2009 г. в Мексике нового антигенного варианта вируса гриппа А/Калифорния/07/2009(Н1N1), вызвавшего в XXI в. первую пандемию, как мы полагали, позволит нам на основе имеющихся в литературе данных о его распространении [2, 13-20] в сопоставлении с материалами о ранее возникавших пандемиях и большинстве эпидемий XX в. [1, 21-25], а также с результатами собственных наблюдений за заболеваемостью и циркуляцией вирусов гриппа с 1982 г. по настоящее время в Приморском крае дать более объективную эпидемиологическую оценку различным прогнозам, гипотезам о факторах и механизмах развития ЭП этой инфекции.
Проведенный анализ, во-первых, показал, что подтвердился прогноз ВОЗ о возможности появления нового пандемического вируса гриппа в любое время и в любой точке планеты [11]. Второй раз за период глобального мониторинга за вирусом и имеющихся данных о пандемии 1918-1920 гг. [10, 25] пандемия гриппа началась на Американском континенте, тогда как предпочтение
211
в этом плане отдавалось Юго-Восточной Азии [11, 26]. Вместе с тем пока, видимо, нельзя считать окончательно установленным, в каком географическом регионе и у какого биологического вида произошла окончательная генетическая рекомбинация [18]. Во- вторых, подтвердилась и возобладала зооантропонозная теория происхождения пандемических вариантов, ибо новый вирус оказался тройным реассортантом вирусов гриппа свиньи, птиц и человека [13].
Важно отметить, что тройные реассортанты вирусов гриппа А(H3N2) и А(H1N1) в разных точках планеты начали выделять еще в 90-х годах прошлого века, но пандемического распространения они не получили [13]. В этой связи уместно привести мнение
К. Эндрюс, считавшего, что новые штаммы вируса гриппа появляются довольно часто, но они не обязательно ведут к пандемии [4]. Не менее известный специалист по гриппу Э. Килбурн также считает, что антигенная новизна сама по себе недостаточна для широкого распространения вируса гриппа [27].
В этом плане прежде всего необходимо принимать во внимание возможность эффективной реализации механизма передачи в конкретных условиях места и времени или невысокую инфекци- онность штаммов [11,13]. Вместе с тем в русле воззрений академиков В.М. Жданова [28] и Ф.Ф. Сопрунова [29], рискнем предположить, что формирование в отдельном коллективе или регионе в целом специфического биоценоза, ограничивает проникновение на его территорию новых потребителей биоэнергоресурсов из-за необходимости «экономного» расходования микроорганизмами потенциала популяции хозяев. И только когда создаются определенные условия, способствующие формированию у заносимых штаммов экологического преимущества, это приводит к распространению эпидемически значимых вариантов возбудителя. Важно подчеркнуть, что вирус A(H1N1/Калифорния) некоторое время циркулировал среди свиней в Мексике и на юге США, не вызывая заболеваний ни у этих животных, ни инфекции у людей. Однако в марте 2009 г. на свиноферме недалеко от г. Мехико возникла эпизоотия гриппа свиней и ранее авирулентный вирус по непонятным причинам превратился в вирулентный [13]. При этом проводимые исследования пока не выявили каких-либо мутацион- 212 ных изменений, которые могли бы обусловить способность свиного вируса гриппа А(Н1N1/Калифорния) инфицировать людей и передаваться контактным лицам [30].
Начавшись в Мексике, эпидемия проникла на территорию США и Канады, а затем вирус распространился в другие страны и через 3 мес. уже был выявлен в 137 государствах. По сравнению с прошлыми пандемиями его распространение несколько ускорилось, что объясняется современными тенденциями глобализации ЭП [12, 31]. При этом в Южном полушарии, а в последующем и в Северном, новый вирус гриппа вытеснил (за некоторым исключением) из циркуляции сезонные штаммы вирусов гриппа [2, 16].
Анализ заболеваемости пандемическим гриппом в мире в 2009 г. свидетельствовал о наличии двух волн его распространения: первая - до середины августа с пиком в июле и вторая - с октября и последующей регистрацией заболевших в январе 2010 и далее вплоть до летних месяцев [2, 17]. Группой риска заболевания стали лица молодого и среднего возраста. Более тяжелые и летальные случаи заболевания также отмечались у взрослых моложе 50 лет, при этом летальные случаи среди лиц пожилого возраста регистрировались сравнительно редко, тогда как при сезонном гриппе, напротив, около 90 % тяжелых и летальных исходов отмечается среди лиц в возрасте 65 лет и старше [2, 13, 18].
Важно подчеркнуть, что подобное развитие событий было характерно в пандемию «испанки» 1918-1919 гг. и в пандемии 1957-1958, 1967-1968 гг. и в 1977 г. [1, 32]. В этой связи следует заметить, что меньший риск заболевания людей старше 60 лет в пандемиях прошлого века объясняли тем, что они могли встречаться с этим или близким по антигенной специфичности вирусом гриппа, который, возможно, циркулировал 60 и более лет назад [1, 13]. Предполагают, что и в эту пандемию потому реже вовлекались пожилые люди, что они могли контактировать с близким по антигенной структуре вирусом (А/Н1N1) до 1957 г. [13]. Однако этот серотип вируса гриппа практически в неизмененном варианте вновь появился в 1977 г. [22, 33, 34] и, следовательно, в последующем с ним встречались и более молодые граждане. Тем не менее, как и в прошлых пандемиях, молодые люди и вовлекались в эту пандемию чаще пожилых и переносили заболевание в более тяже-
213
лой форме. Поэтому Ю.З. Гендон [13] не исключает возможность того, что после 1977 г. мог возникнуть антигенный вариант вируса А(Н1N1), сходный по антигенной специфичности с гемаглютининном А(Н1N1/Калифорния) и лица, с ним контактировавшие, приобрели иммунитет и к новому пандемическому вирусу.
При этом эпидемиологическая ситуация в России развивалась следующим образом. В течение летнего периода среди населения регистрировались единичные завозные случаи гриппа. Причем, занос инфекции осуществлялся как через западные, так и южные, и восточные границы нашей страны [15] в отличие от предыдущих пандемий и большинства эпидемий до 1977 г., когда вирус гриппа попадал в Россию в основном только через какой- либо строго определенный город (Москва, Ленинград, Одесса, Хабаровск) [1]. Надо полагать, что эта особенность обусловлена изменившимися условиями жизни россиян. Вообще для большинства прошлых эпидемий и пандемий гриппа было характерно довольно типичное распространение. Как правило, они начинались в Юго-Восточной Азии, а затем через Дальний Восток или Европейскую часть СССР, Западную Европу и Северную Америку распространялись по планете [1]. Интересно, что ни эпидемии, ни пандемии гриппа ранее никогда с Владивостока не начинались, несмотря на то, что он граничит с Китаем и имеет оживленные морские транспортные связи со странами региона Юго-Восточной Азии. Открытие города в начале 90-х, способствовало активизации транспортных связей и прежде всего авиасообщений с различными странами и соответственно риск завоза этой инфекции существенно возрос.
Первые случаи выделения нового пандемического вируса во Владивостоке были зарегистрированы уже в июле, когда от заразившегося в США гражданина были инфицированы его дочь и жена1. Важно подчеркнуть, что занос пандемического вируса гриппа не вызвал эпидемии в городе, как, впрочем, это происходило и в других регионах России [2, 17]. Интересно, что в нашей стране в летние месяцы ни пандемии, ни эпидемии гриппа, види-
1 Удостоверение ГКВ 2459 от 17.08.2009 о депонировании в Государственную коллекцию вирусов РФ штамма А/ПГ - Vladivostok/18/2009(H1N1)swl. / Львов Д.К, Ананьев В.Ю., Баранов Н.И. и др.
213 мо, никогда не начинались, хотя, в принципе, летний период для стран Северного полушария не является ингибирующим фактором развития эпидемий. В литературе имеется упоминание о том, что в 1918 г. вирус «испанки» был завезен из Британии интервентами в Мурманск в июне, откуда быстро распространился по европейской части страны [25]. Однако следует помнить, какое это было время в России. Шла Гражданская война, и вряд ли в этот период проводилось надлежащее слежение за этой инфекцией. В пандемию 1957 г. серотип вирус гриппа А(Н2N2) был занесен на территорию СССР в июне [22], но его циркуляция ограничилась небольшими вспышками в летних детских учреждениях (детские лагеря, летние дачи). Кстати, этот вариант вируса впервые появился в Китае летом 1956 г., однако тоже не получил широкого развития в стране, хотя весной 1957 г. он стремительно распространился не только в Китае, но и в тропических странах [25]. Такая особенность, надо полагать, отнюдь не связана, как считают некоторые авторы, с влиянием климатических факторов на ЭП гриппа [35]. В этом плане следует заметить, что в Европе максимум заболеваемости гриппом А(H1N1/Калифорния) зарегистрирован в июле [2], да и эксплозивный ее подъем в России пришелся на октябрь - период, когда во многих регионах страны еще сохраняются высокие температуры. К тому же в тропиках вирус циркулирует круглогодично [23].
Несмотря на усиленное медицинское наблюдение, в сентябре в Приморском крае, как и в целом по России, заболевания гриппом не регистрировались и вирус не выделяли вплоть до конца сентября - начала октября. В свое время К. Эндрюс высказал предположение, что вирусы гриппа могут передаваться от одного хозяина к другому, находясь на низком уровне активности; при этом они лишь обеспечивают себе локальную базу на слизистых, не вызывая болезни, но и не создавая общего иммунитета [4]. В этом плане важные сведения приводят специалисты из некоторых областей ДВФО. В частности, в сыворотках крови жителей Амурской области и Хабаровского края до начала эпидемии 2009 г. в первом случае в 6 %, а во втором в 4 % были выявлены антитела к новому вирусу [19, 20]. Тем самым подтверждается возможность скрытой циркуляции вируса гриппа. Можно думать, что после достижения некоего критического уровня среди населения начинают домини-
215
ровать манифестные формы инфекции и это находит отражение в росте заболеваемости.
Главные события во Владивостоке, как и в целом по стране, стали разворачиваться в конце сентября и октябре, когда первоначально грипп А(H1N1) был зарегистрирован у 3 граждан, возвратившихся из Китая и бывших в одной туристической группе, а затем, после отдельных спорадических случаев, вспышки инфекции стали возникать в крупных учебных учреждениях города: ВГМУ, ВГУЭС, ДВГТУ, школах и при этом уже можно было проследить эпидемические цепочки между отдельными случаями заболеваний. Максимум заболеваемости, как и в целом по России, пришелся на октябрь-декабрь. Последние 5 случаев зарегистрированы в начале января 2010 г. и после этого начался подъем заболеваемости гриппом, вызванный вирусом В. Необходимо подчеркнуть, что новый эпидемический сезон 2010-2011 гг. характеризовался тем, что вирус A(H1N1)pdm09 во Владивостоке начали выделять только с декабря 2010 г. Причем в отличие от 2009 г. он циркулировал одновременно с вирусами А(H1N1) и В, т.е. перестал их вытеснять, а занял место в этиологической структуре сезонного гриппа (табл. 10.1).
Таблица 10.1
Важно также отметить, что циркулировавший с 1977 г. вирус А(Н1N1) перестал выделяться. Факт исчезновения этого вируса из популяции человека констатировали и лаборатории других стран [36]. Сопоставление приведенных данных со сведениями о распространении ранее проходивших пандемий выявило интересную закономерность: пандемия 1957-1958 гг. в России тоже начиналась в октябре, а вызвавший ее серотип вируса А(Н2N2) в последующем перешел в разряд сезонных эпидемий и выделялся уже в типичный для нее период [21]. Поэтому в 2009 г. можно было предполагать возможность развития эпидемии гриппа, вызванной новым пандемическим вирусом, в нетрадиционный для последних десятилетий распространения этой инфекции в нашей стране временной период.
В этом плане представляет интерес эпидемиологическая ситуация, которая сложилась во Всероссийском детском центре (ВДЦ) «Океан», расположенном в пригороде Владивостока. Занос инфекции из Китая отдыхающей девочкой в июле 2009 г. так же не повлек за собой эпидемической вспышки, хотя в ВДЦ, естественно, высока скученность детей в коллективе, что должно было бы способствовать активизации механизма передачи пандемического вируса. Однако этого не произошло. Как и во Владивостоке, эксплозивный подъем заболеваемости здесь пришелся на октябрь, когда практически сразу после заезда начали болеть дети из разных отрядов. И в течение короткого времени переболело 82 чел., как детей, так и взрослых (10 % от численности коллектива).
Вспышка закончилась в конце октября, и в новых сменах заболеваний не отмечено.
Следует заметить, что одной из особенностей современной эпидемиологии сезонного гриппа, как было сказано, является тот факт, что разные штаммы вируса циркулируют в эпидемический период одновременно, не вытесняя друг друга, как это было ранее до 1977 г. Однако, как показывают наши наблюдения за 1982-2009 гг., в каждый эпидемический период, как правило, в Приморском крае более значимую роль играл какой-либо один из сезонных штаммов вируса гриппа А (в основном Н3N2) или грипп В (рис. 10.1.). Последний, видимо, способен конкурировать с любым из перечисленных вариантов.
Массовое выделение нового пандемического вируса гриппа А в Приморском крае началось с октября 2009 г. и продолжалось до конца декабря и начала 2010 г. При этом он вытеснил из популяции во время своей циркуляции все другие вирусы гриппа, что свидетельствует о более высокой его конкурентоспособности в этот период (см. табл. 10.1). Важно подчеркнуть, что новый вирус
циркулировал преимущественно в тех же возрастных группах, что и вирус А (Н1N1), который в основном и вызвал сезонный подъем заболеваемости гриппом в начале 2009 г. (табл. 10.2), чем подтверждается отсутствие перекрестного иммунитета между этими вирусами [19].
Таблица 10.2
Интересные в этом плане сведения получены нами при оценке популяционного иммунитета у населения к циркулирующим вирусам гриппа, проведенной в соответствии с приложением к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 31.03.2005 г. № 373. В работе использовали коммерческие сухие гриппозные диагностикумы типов А(Н1N1), A(HSw1N1), А(Н3N2) и В, выпускаемые ООО «ППДП» НИИ гриппа РАМН. Поскольку, как было показано выше, в каждый эпидемический период, как правило, в Приморском крае более значимую роль играл какой-либо один из сезонных штаммов вируса гриппа, то логично было предполагать, что именно к этому штамму у населения будет формироваться самый высокий уровень популяционного иммунитета, тем более что он входит в вакцину против гриппа для предсезонной иммунизация населения.
220
Однако несмотря на то, что в сезон 2007-2008 гг. ведущим эпидемическим вариантом был подтип вируса гриппа А (H3N2), в контрольной группе доноров именно к этому штамму в октябре 2008 г. был выявлен самый высокий процент серонегативных лиц (табл. 10.3).
Таблица 10.3
В 2009 г. (январь-апрель) наибольшее распространение имел подтип А(Н1N1), однако и в апреле, и в октябре к нему также выявлены максимальное количество серонегативных лиц и самые низкие среднегеометрические титры антител. В апреле 2010 г. к
новому пандемическому вирусу гриппа также зарегистрировано наибольшее количество серонегативных доноров и наименьшие среднегеометрические величины титров антител. Только к вирусу гриппа В во все анализируемые годы отмечены неизменно низкое количество серонегативных лиц и высокие средние титры антител, что свидетельствует о высоком к нему уровню популяционного иммунитета. Приведенные данные позволяют усомниться в том, что именно вакцинация привела к снижению заболеваемости гриппом. Иначе как объяснить тот факт, что в сезон 2012-2013 гг. при практически одинаковом охвате населения прививками и применении одних и тех же вакцинных штаммов, среди населения, живущего в Европейской части РФ, преимущественно циркулировал подтип A(H1N1)pdm 09, а - Сибири и Дальнего Востока - подтип А(Н3№) (табл. 10.4).
Как известно, формирование у населения иммунной прослойки оказывает решающее влияние на антигенные изменения вируса и закономерности ЭП. Однако не все особенности эпидемиологии гриппа, видимо, можно объяснить только инфекционноиммунологическими взаимоотношениями. В частности, почему иммунологический пресс после 1977 г. перестал вытеснять из популяции циркулирующие варианты вирусов А(Н1N1) и А(Н3N2). К тому же в 2010 г. исчез вирус А(Н1N1), при том что А(Н3N2) остался, хотя они циркулировали вместе с 1977, и, следовательно, уровень популяционного иммунитета к ним у населения существенно не должен различаться? Или почему, например, при наличии еще большого количества неиммунных людей к новому пандемическому вирусу в эпидемический сезон 2009-2010 гг. на смену ему в конце эпидемического сезона (см. табл. 9.4) пришел вирус гриппа В? Причем последний, несмотря на формирование к нему у населения высокого уровня популяционного иммунитета и значительно меньшую изменчивость по сравнению с вирусами гриппа А продолжает активно циркулировать? Следует заметить, что некоторые сомнения по поводу влияния иммунологического пресса на ЭП гриппа высказывались и ранее «... непонятно, например, почему иммунологический пресс не действует на антигены вирусов кори или полиомиелита, столь же убиквитарные как и вирусы гриппа» [5].
222
В этой связи отметим, что в разработанной нами концепции интеграционно-конкурентного развития ЭП, учитываются не только инфекционно-иммунологические взаимоотношения между популяцией человека и микроорганизмов, но и возможное влияние на ЭП экологического фактора, под которым понимаются формирующиеся в биоценозе интеграционно-конкурентные связи между различными микроорганизмами (см. гл. 8). Поэтому объяснение особенностей эпидемиологии гриппа, как мы полагаем, следует искать и в данном направлении, учитывая возможность тех или иных взаимодействий между различными серотипами и подтипами вирусов. О том, что конкурентные взаимоотношения между вирусами гриппа имеют место, свидетельствуют, например, результаты выделения вирусов в различных федеральных округах РФ в период 2012-2013 гг. (табл. 10.4).
Таблица 10.4
Так, в большинстве западных регионов доминировал пандемический вариант вируса гриппа А, тогда как за Уралом, преимуществе
В 2009-2010 гг. в мире сложилась особенная эпидемиологическая ситуация по гриппу, обусловленная тем, что населению планеты одновременно угрожали циркулирующие штаммы так называемого «сезонного» гриппа А(Н1N1), А(Н3N2) и В, впервые выявленного в 2009 г. вируса А/Калифорния/07/2009(H1N1,) или как его сейчас обозначают - A(H1N1)pdm09, и при этом оставалась реальной угроза распространения птичьего гриппа А(Н5N1) и А(Н7N7), осложнившего эпидемическую обстановку на нашей планете в конце прошлого века. Следует заметить, что до 1977 г., года последней в XX в. пандемии гриппа, населению угрожал только какой-нибудь один серотип вируса гриппа А. Однако после него ситуация по неизвестным причинам кардинально изменилась, и в человеческой популяции стали одновременно циркулировать как разные серотипы вируса гриппа А (Н1N1 и Н3N3), так и грипп В.
Вновь формирующиеся дрейфовые варианты вирусов перестали вытеснять ранее циркулирующие [1, 2]. При этом стал существенно изменяться и механизм развития эпидемий гриппа: из преимущественно экзогенного, т.е. обусловленного заносом вновь сформированных штаммов (дрейфовых или шифтовых) этой инфекции в нашу страну, произошел сдвиг в пользу преобладания
209
эндогенного характера распространения гриппа [1, 3]. К сожалению, авторы не поясняют, что они имеют в виду под эндогенным механизмом. Как мы полагаем, такое развитие эпидемий возможно только вследствие длительной персистенции вируса гриппа (которая признается не всеми исследователями) и последующей ее трансформации в манифестную форму под влиянием факторов, влияющих на иммунный статус человека (см. гл. 4). На такую возможность развития эпидемий гриппа указывал еще К. Эндрюс [4] - один из первооткрывателей вируса гриппа А.
По мнению В.Д. Белякова с соавт. [5], в механизме формирования персистенции вируса гриппа А можно выделить следующие фазы: 1) переход к персистенции; 2) стабилизацию персистенции; 3) реактивацию возбудителя и 4) прогрессирующее совершенствование способности к продуктивной инфекции (выход из персистенции). Окончательный выход происходит при активации пассажа вируса на неиммунном коллективе. Такое развитие событий предполагает возможность независимого формирования очагов гриппа А с новой антигенной разновидностью [6]. При этом существенно изменились и другие основные характеристики эпидемий гриппа: они стали начинаться в городах, не типичных для ранее возникавших эпидемий; снизилась частота напряженных эпидемий гриппа с нарастанием активности прочих респираторных вирусов; эпидемии распространялись в мире и нашей стране значительно медленнее и стали носить фрагментарный характер; постепенно увеличивалось число городов, не вовлекаемых в эпидемию; снизилась активность эпидемического процесса (ЭП) в городах мегаполисах; сложилась регрессирующая тенденция смертности и летальности; в основном поражался детский контингент; чаще стал подключаться к эпидемическим событиям вирус гриппа В [1-3, 7, 8].
На этом основании Ю.Г. Иванников с соавт. [1] пришли к заключению о возможности постепенного прекращения эпидемий гриппа, вызванных вирусом А, и все большей активизации на этом фоне вируса В. Кроме того, казалось бы подтверждалась гипотеза об ограниченности возможных вариантов вируса гриппа А, способных вызывать пандемию, ибо сложившееся до 1977 г. строгое чередование циклов, связанных с новыми или существенно обнов-
ленными серотипами вирусами гриппа А, было нарушено повторной интродукцией в популяцию старого варианта - А(Н1N1).
Тем не менее последнее десятилетие предпандемического периода проходило на фоне оживленных дискуссий как о перспективах появления нового пандемического вируса гриппа А, так и о возможных механизмах формирования его шифтового варианта [9, 10]. В частности, появление в конце XX в. заболеваний человека, вызванных вирусом птичьего гриппа А(Н5N1), способствовало активизации мнений о вероятности проникновения этого вируса в человеческую популяцию в результате генной мутации или возникновения реассортантов вирусов гриппа человека и птиц [9,11]. При этом не исключалось, что реассортация возможна в организме свиньи [12].
В то же время другие авторы считали более вероятным возвращение в популяцию ранее циркулировавшего штамма гриппа А(Н2N2), или же резкое повышение вирулентности (в результате мутации) ныне циркулирующих штаммов вируса гриппа человека А(H1N1) или А(Н3N2) [9-11]. А.Б. Белов и П.И. Огарков [9] по этому поводу писали: «...Вероятно, окончательную точку в споре поставит сама пандемия, если она вообще когда-нибудь будет.» Поэтому появление в марте 2009 г. в Мексике нового антигенного варианта вируса гриппа А/Калифорния/07/2009(Н1N1), вызвавшего в XXI в. первую пандемию, как мы полагали, позволит нам на основе имеющихся в литературе данных о его распространении [2, 13-20] в сопоставлении с материалами о ранее возникавших пандемиях и большинстве эпидемий XX в. [1, 21-25], а также с результатами собственных наблюдений за заболеваемостью и циркуляцией вирусов гриппа с 1982 г. по настоящее время в Приморском крае дать более объективную эпидемиологическую оценку различным прогнозам, гипотезам о факторах и механизмах развития ЭП этой инфекции.
Проведенный анализ, во-первых, показал, что подтвердился прогноз ВОЗ о возможности появления нового пандемического вируса гриппа в любое время и в любой точке планеты [11]. Второй раз за период глобального мониторинга за вирусом и имеющихся данных о пандемии 1918-1920 гг. [10, 25] пандемия гриппа началась на Американском континенте, тогда как предпочтение
211
в этом плане отдавалось Юго-Восточной Азии [11, 26]. Вместе с тем пока, видимо, нельзя считать окончательно установленным, в каком географическом регионе и у какого биологического вида произошла окончательная генетическая рекомбинация [18]. Во- вторых, подтвердилась и возобладала зооантропонозная теория происхождения пандемических вариантов, ибо новый вирус оказался тройным реассортантом вирусов гриппа свиньи, птиц и человека [13].
Важно отметить, что тройные реассортанты вирусов гриппа А(H3N2) и А(H1N1) в разных точках планеты начали выделять еще в 90-х годах прошлого века, но пандемического распространения они не получили [13]. В этой связи уместно привести мнение
К. Эндрюс, считавшего, что новые штаммы вируса гриппа появляются довольно часто, но они не обязательно ведут к пандемии [4]. Не менее известный специалист по гриппу Э. Килбурн также считает, что антигенная новизна сама по себе недостаточна для широкого распространения вируса гриппа [27].
В этом плане прежде всего необходимо принимать во внимание возможность эффективной реализации механизма передачи в конкретных условиях места и времени или невысокую инфекци- онность штаммов [11,13]. Вместе с тем в русле воззрений академиков В.М. Жданова [28] и Ф.Ф. Сопрунова [29], рискнем предположить, что формирование в отдельном коллективе или регионе в целом специфического биоценоза, ограничивает проникновение на его территорию новых потребителей биоэнергоресурсов из-за необходимости «экономного» расходования микроорганизмами потенциала популяции хозяев. И только когда создаются определенные условия, способствующие формированию у заносимых штаммов экологического преимущества, это приводит к распространению эпидемически значимых вариантов возбудителя. Важно подчеркнуть, что вирус A(H1N1/Калифорния) некоторое время циркулировал среди свиней в Мексике и на юге США, не вызывая заболеваний ни у этих животных, ни инфекции у людей. Однако в марте 2009 г. на свиноферме недалеко от г. Мехико возникла эпизоотия гриппа свиней и ранее авирулентный вирус по непонятным причинам превратился в вирулентный [13]. При этом проводимые исследования пока не выявили каких-либо мутацион- 212 ных изменений, которые могли бы обусловить способность свиного вируса гриппа А(Н1N1/Калифорния) инфицировать людей и передаваться контактным лицам [30].
Начавшись в Мексике, эпидемия проникла на территорию США и Канады, а затем вирус распространился в другие страны и через 3 мес. уже был выявлен в 137 государствах. По сравнению с прошлыми пандемиями его распространение несколько ускорилось, что объясняется современными тенденциями глобализации ЭП [12, 31]. При этом в Южном полушарии, а в последующем и в Северном, новый вирус гриппа вытеснил (за некоторым исключением) из циркуляции сезонные штаммы вирусов гриппа [2, 16].
Анализ заболеваемости пандемическим гриппом в мире в 2009 г. свидетельствовал о наличии двух волн его распространения: первая - до середины августа с пиком в июле и вторая - с октября и последующей регистрацией заболевших в январе 2010 и далее вплоть до летних месяцев [2, 17]. Группой риска заболевания стали лица молодого и среднего возраста. Более тяжелые и летальные случаи заболевания также отмечались у взрослых моложе 50 лет, при этом летальные случаи среди лиц пожилого возраста регистрировались сравнительно редко, тогда как при сезонном гриппе, напротив, около 90 % тяжелых и летальных исходов отмечается среди лиц в возрасте 65 лет и старше [2, 13, 18].
Важно подчеркнуть, что подобное развитие событий было характерно в пандемию «испанки» 1918-1919 гг. и в пандемии 1957-1958, 1967-1968 гг. и в 1977 г. [1, 32]. В этой связи следует заметить, что меньший риск заболевания людей старше 60 лет в пандемиях прошлого века объясняли тем, что они могли встречаться с этим или близким по антигенной специфичности вирусом гриппа, который, возможно, циркулировал 60 и более лет назад [1, 13]. Предполагают, что и в эту пандемию потому реже вовлекались пожилые люди, что они могли контактировать с близким по антигенной структуре вирусом (А/Н1N1) до 1957 г. [13]. Однако этот серотип вируса гриппа практически в неизмененном варианте вновь появился в 1977 г. [22, 33, 34] и, следовательно, в последующем с ним встречались и более молодые граждане. Тем не менее, как и в прошлых пандемиях, молодые люди и вовлекались в эту пандемию чаще пожилых и переносили заболевание в более тяже-
213
лой форме. Поэтому Ю.З. Гендон [13] не исключает возможность того, что после 1977 г. мог возникнуть антигенный вариант вируса А(Н1N1), сходный по антигенной специфичности с гемаглютининном А(Н1N1/Калифорния) и лица, с ним контактировавшие, приобрели иммунитет и к новому пандемическому вирусу.
При этом эпидемиологическая ситуация в России развивалась следующим образом. В течение летнего периода среди населения регистрировались единичные завозные случаи гриппа. Причем, занос инфекции осуществлялся как через западные, так и южные, и восточные границы нашей страны [15] в отличие от предыдущих пандемий и большинства эпидемий до 1977 г., когда вирус гриппа попадал в Россию в основном только через какой- либо строго определенный город (Москва, Ленинград, Одесса, Хабаровск) [1]. Надо полагать, что эта особенность обусловлена изменившимися условиями жизни россиян. Вообще для большинства прошлых эпидемий и пандемий гриппа было характерно довольно типичное распространение. Как правило, они начинались в Юго-Восточной Азии, а затем через Дальний Восток или Европейскую часть СССР, Западную Европу и Северную Америку распространялись по планете [1]. Интересно, что ни эпидемии, ни пандемии гриппа ранее никогда с Владивостока не начинались, несмотря на то, что он граничит с Китаем и имеет оживленные морские транспортные связи со странами региона Юго-Восточной Азии. Открытие города в начале 90-х, способствовало активизации транспортных связей и прежде всего авиасообщений с различными странами и соответственно риск завоза этой инфекции существенно возрос.
Первые случаи выделения нового пандемического вируса во Владивостоке были зарегистрированы уже в июле, когда от заразившегося в США гражданина были инфицированы его дочь и жена1. Важно подчеркнуть, что занос пандемического вируса гриппа не вызвал эпидемии в городе, как, впрочем, это происходило и в других регионах России [2, 17]. Интересно, что в нашей стране в летние месяцы ни пандемии, ни эпидемии гриппа, види-
1 Удостоверение ГКВ 2459 от 17.08.2009 о депонировании в Государственную коллекцию вирусов РФ штамма А/ПГ - Vladivostok/18/2009(H1N1)swl. / Львов Д.К, Ананьев В.Ю., Баранов Н.И. и др.
213 мо, никогда не начинались, хотя, в принципе, летний период для стран Северного полушария не является ингибирующим фактором развития эпидемий. В литературе имеется упоминание о том, что в 1918 г. вирус «испанки» был завезен из Британии интервентами в Мурманск в июне, откуда быстро распространился по европейской части страны [25]. Однако следует помнить, какое это было время в России. Шла Гражданская война, и вряд ли в этот период проводилось надлежащее слежение за этой инфекцией. В пандемию 1957 г. серотип вирус гриппа А(Н2N2) был занесен на территорию СССР в июне [22], но его циркуляция ограничилась небольшими вспышками в летних детских учреждениях (детские лагеря, летние дачи). Кстати, этот вариант вируса впервые появился в Китае летом 1956 г., однако тоже не получил широкого развития в стране, хотя весной 1957 г. он стремительно распространился не только в Китае, но и в тропических странах [25]. Такая особенность, надо полагать, отнюдь не связана, как считают некоторые авторы, с влиянием климатических факторов на ЭП гриппа [35]. В этом плане следует заметить, что в Европе максимум заболеваемости гриппом А(H1N1/Калифорния) зарегистрирован в июле [2], да и эксплозивный ее подъем в России пришелся на октябрь - период, когда во многих регионах страны еще сохраняются высокие температуры. К тому же в тропиках вирус циркулирует круглогодично [23].
Несмотря на усиленное медицинское наблюдение, в сентябре в Приморском крае, как и в целом по России, заболевания гриппом не регистрировались и вирус не выделяли вплоть до конца сентября - начала октября. В свое время К. Эндрюс высказал предположение, что вирусы гриппа могут передаваться от одного хозяина к другому, находясь на низком уровне активности; при этом они лишь обеспечивают себе локальную базу на слизистых, не вызывая болезни, но и не создавая общего иммунитета [4]. В этом плане важные сведения приводят специалисты из некоторых областей ДВФО. В частности, в сыворотках крови жителей Амурской области и Хабаровского края до начала эпидемии 2009 г. в первом случае в 6 %, а во втором в 4 % были выявлены антитела к новому вирусу [19, 20]. Тем самым подтверждается возможность скрытой циркуляции вируса гриппа. Можно думать, что после достижения некоего критического уровня среди населения начинают домини-
215
ровать манифестные формы инфекции и это находит отражение в росте заболеваемости.
Главные события во Владивостоке, как и в целом по стране, стали разворачиваться в конце сентября и октябре, когда первоначально грипп А(H1N1) был зарегистрирован у 3 граждан, возвратившихся из Китая и бывших в одной туристической группе, а затем, после отдельных спорадических случаев, вспышки инфекции стали возникать в крупных учебных учреждениях города: ВГМУ, ВГУЭС, ДВГТУ, школах и при этом уже можно было проследить эпидемические цепочки между отдельными случаями заболеваний. Максимум заболеваемости, как и в целом по России, пришелся на октябрь-декабрь. Последние 5 случаев зарегистрированы в начале января 2010 г. и после этого начался подъем заболеваемости гриппом, вызванный вирусом В. Необходимо подчеркнуть, что новый эпидемический сезон 2010-2011 гг. характеризовался тем, что вирус A(H1N1)pdm09 во Владивостоке начали выделять только с декабря 2010 г. Причем в отличие от 2009 г. он циркулировал одновременно с вирусами А(H1N1) и В, т.е. перестал их вытеснять, а занял место в этиологической структуре сезонного гриппа (табл. 10.1).
Таблица 10.1
Понедельная динамика выделения вирусов гриппа от жителей Владивостока
|
2009 г.
|
Продолжение табл. 10.1
|
2010 г.
|
Продолжение табл. 10.1
|
Важно также отметить, что циркулировавший с 1977 г. вирус А(Н1N1) перестал выделяться. Факт исчезновения этого вируса из популяции человека констатировали и лаборатории других стран [36]. Сопоставление приведенных данных со сведениями о распространении ранее проходивших пандемий выявило интересную закономерность: пандемия 1957-1958 гг. в России тоже начиналась в октябре, а вызвавший ее серотип вируса А(Н2N2) в последующем перешел в разряд сезонных эпидемий и выделялся уже в типичный для нее период [21]. Поэтому в 2009 г. можно было предполагать возможность развития эпидемии гриппа, вызванной новым пандемическим вирусом, в нетрадиционный для последних десятилетий распространения этой инфекции в нашей стране временной период.
В этом плане представляет интерес эпидемиологическая ситуация, которая сложилась во Всероссийском детском центре (ВДЦ) «Океан», расположенном в пригороде Владивостока. Занос инфекции из Китая отдыхающей девочкой в июле 2009 г. так же не повлек за собой эпидемической вспышки, хотя в ВДЦ, естественно, высока скученность детей в коллективе, что должно было бы способствовать активизации механизма передачи пандемического вируса. Однако этого не произошло. Как и во Владивостоке, эксплозивный подъем заболеваемости здесь пришелся на октябрь, когда практически сразу после заезда начали болеть дети из разных отрядов. И в течение короткого времени переболело 82 чел., как детей, так и взрослых (10 % от численности коллектива).
Вспышка закончилась в конце октября, и в новых сменах заболеваний не отмечено.
Следует заметить, что одной из особенностей современной эпидемиологии сезонного гриппа, как было сказано, является тот факт, что разные штаммы вируса циркулируют в эпидемический период одновременно, не вытесняя друг друга, как это было ранее до 1977 г. Однако, как показывают наши наблюдения за 1982-2009 гг., в каждый эпидемический период, как правило, в Приморском крае более значимую роль играл какой-либо один из сезонных штаммов вируса гриппа А (в основном Н3N2) или грипп В (рис. 10.1.). Последний, видимо, способен конкурировать с любым из перечисленных вариантов.
Рис. 10.1. Выделение вирусов гриппа от жителей Владивостока в эпидемиологические сезоны 1982-2007 гг. |
Массовое выделение нового пандемического вируса гриппа А в Приморском крае началось с октября 2009 г. и продолжалось до конца декабря и начала 2010 г. При этом он вытеснил из популяции во время своей циркуляции все другие вирусы гриппа, что свидетельствует о более высокой его конкурентоспособности в этот период (см. табл. 10.1). Важно подчеркнуть, что новый вирус
циркулировал преимущественно в тех же возрастных группах, что и вирус А (Н1N1), который в основном и вызвал сезонный подъем заболеваемости гриппом в начале 2009 г. (табл. 10.2), чем подтверждается отсутствие перекрестного иммунитета между этими вирусами [19].
Таблица 10.2
Выделение вирусов гриппа от жителей Владивостока различных возрастных групп в 2009 г.
|
Интересные в этом плане сведения получены нами при оценке популяционного иммунитета у населения к циркулирующим вирусам гриппа, проведенной в соответствии с приложением к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 31.03.2005 г. № 373. В работе использовали коммерческие сухие гриппозные диагностикумы типов А(Н1N1), A(HSw1N1), А(Н3N2) и В, выпускаемые ООО «ППДП» НИИ гриппа РАМН. Поскольку, как было показано выше, в каждый эпидемический период, как правило, в Приморском крае более значимую роль играл какой-либо один из сезонных штаммов вируса гриппа, то логично было предполагать, что именно к этому штамму у населения будет формироваться самый высокий уровень популяционного иммунитета, тем более что он входит в вакцину против гриппа для предсезонной иммунизация населения.
220
Однако несмотря на то, что в сезон 2007-2008 гг. ведущим эпидемическим вариантом был подтип вируса гриппа А (H3N2), в контрольной группе доноров именно к этому штамму в октябре 2008 г. был выявлен самый высокий процент серонегативных лиц (табл. 10.3).
Таблица 10.3
Уровень популяционного иммунитета к различным вирусам гриппа у жителей Владивостока в 2008-2010 гг.
* Ведущий вариант вируса. |
В 2009 г. (январь-апрель) наибольшее распространение имел подтип А(Н1N1), однако и в апреле, и в октябре к нему также выявлены максимальное количество серонегативных лиц и самые низкие среднегеометрические титры антител. В апреле 2010 г. к
новому пандемическому вирусу гриппа также зарегистрировано наибольшее количество серонегативных доноров и наименьшие среднегеометрические величины титров антител. Только к вирусу гриппа В во все анализируемые годы отмечены неизменно низкое количество серонегативных лиц и высокие средние титры антител, что свидетельствует о высоком к нему уровню популяционного иммунитета. Приведенные данные позволяют усомниться в том, что именно вакцинация привела к снижению заболеваемости гриппом. Иначе как объяснить тот факт, что в сезон 2012-2013 гг. при практически одинаковом охвате населения прививками и применении одних и тех же вакцинных штаммов, среди населения, живущего в Европейской части РФ, преимущественно циркулировал подтип A(H1N1)pdm 09, а - Сибири и Дальнего Востока - подтип А(Н3№) (табл. 10.4).
Как известно, формирование у населения иммунной прослойки оказывает решающее влияние на антигенные изменения вируса и закономерности ЭП. Однако не все особенности эпидемиологии гриппа, видимо, можно объяснить только инфекционноиммунологическими взаимоотношениями. В частности, почему иммунологический пресс после 1977 г. перестал вытеснять из популяции циркулирующие варианты вирусов А(Н1N1) и А(Н3N2). К тому же в 2010 г. исчез вирус А(Н1N1), при том что А(Н3N2) остался, хотя они циркулировали вместе с 1977, и, следовательно, уровень популяционного иммунитета к ним у населения существенно не должен различаться? Или почему, например, при наличии еще большого количества неиммунных людей к новому пандемическому вирусу в эпидемический сезон 2009-2010 гг. на смену ему в конце эпидемического сезона (см. табл. 9.4) пришел вирус гриппа В? Причем последний, несмотря на формирование к нему у населения высокого уровня популяционного иммунитета и значительно меньшую изменчивость по сравнению с вирусами гриппа А продолжает активно циркулировать? Следует заметить, что некоторые сомнения по поводу влияния иммунологического пресса на ЭП гриппа высказывались и ранее «... непонятно, например, почему иммунологический пресс не действует на антигены вирусов кори или полиомиелита, столь же убиквитарные как и вирусы гриппа» [5].
222
В этой связи отметим, что в разработанной нами концепции интеграционно-конкурентного развития ЭП, учитываются не только инфекционно-иммунологические взаимоотношения между популяцией человека и микроорганизмов, но и возможное влияние на ЭП экологического фактора, под которым понимаются формирующиеся в биоценозе интеграционно-конкурентные связи между различными микроорганизмами (см. гл. 8). Поэтому объяснение особенностей эпидемиологии гриппа, как мы полагаем, следует искать и в данном направлении, учитывая возможность тех или иных взаимодействий между различными серотипами и подтипами вирусов. О том, что конкурентные взаимоотношения между вирусами гриппа имеют место, свидетельствуют, например, результаты выделения вирусов в различных федеральных округах РФ в период 2012-2013 гг. (табл. 10.4).
Таблица 10.4
Циркуляция вирусов гриппа в различных федеральных округах РФ в период сезонной эпидемии 2012-2013 гг
|
Так, в большинстве западных регионов доминировал пандемический вариант вируса гриппа А, тогда как за Уралом, преимуществе
Источник: А.А. Яковлев, Е.Д. Савилов, «ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ОБЩЕЙ ЭПИДЕМИОЛОГИИ» 2015
А так же в разделе «ГЛАВА 10 ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ПАНДЕМИИ ГРИППА А(H1N1)pdm09 2009-2010 гг. »
- ПРЕДИСЛОВИЕ
- ОТ АВТОРОВ
- ГЛАВА 1 ОБ ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ КАК НАУКИ И ПОНЯТИИ О ЕЕ ПРЕДМЕТЕ И ОБЪЕКТЕ
- Библиографический список
- ГЛАВА 2 СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ЭПИДЕМИОЛОГИИ
- Эпидемиология хронических инфекций.
- Эпидемиология медленных инфекций.
- Эпидемиология сапронозов.
- Эпидемиология катастроф.
- Географическая (энвайроментальная) эпидемиология.
- Госпитальная эпидемиология.
- Эпидемиология неинфекционных болезней.
- 2.1. Молекулярная эпидемиология (на модели Mycobacterium tuberculosis)
- 2.1. Морская эпидемиология (история становления и основные направления развития)
- 2.1. Экологическая эпидемиология
- 2.4. Интеграционная эпидемиология
- Библиографический список
- ГЛАВА 3 О ПРИЧИНЕ, УСЛОВИЯХ И МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ
- Классификация факторов риска эпидемического процесса
- Библиографический список
- ГЛАВА 4 О ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
- Библиографический список
- ГЛАВА 5 О ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ ЦИКЛИЧНОСТИ И СЕЗОННОСТИ В ЭПИДЕМИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ
- Библиографический список
- ГЛАВА 6 ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПОПУЛЯЦИИ ВОЗБУДИТЕЛЯ И ХОЗЯИНА КАК ОСНОВА ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ВОЗЗРЕНИЙ АКАДЕМИКА В.Д. БЕЛЯКОВА НА РАЗВИТИЕ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
- Библиографический список
- ГЛАВА 7 СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ РОЛИ СОЧЕТАННЫХ ИНФЕКЦИЙ В РАЗВИТИИ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА (НА МОДЕЛИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ)
- Библиографический список
- ГЛАВА 8 ЭВОЛЮЦИЯ ИДЕЙ АКАДЕМИКА В.Д. БЕЛЯКОВА О САМОРЕГУЛЯЦИИ ПАРАЗИТАРНЫХ СИСТЕМ В КОНЦЕПЦИИ ИНТЕГРАЦИОННО-КОНКУРЕНТНОГО РАЗВИТИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
- Библиографический список
- ГЛАВА 9 ИНТЕГРАЦИОННЫЙ ПОДХОД К ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ НЕКОТОРЫХ НАПРАВЛЕНИЙ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
- Библиографический список
- Библиографический список
- ГЛАВА 11 ГЛОБАЛЬНЫЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР КАК ОТВЕТ НА ГЛОБАЛИЗАЦИЮ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
- Библиографический список
- ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- Библиографический список